Page 233 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

10 DACARBAZINE ET TEMOZOLOMIDE 189

AIC:
Figure 7 : Métabolisme de la dacarbazine
Le dérivé hydroxyméthylé 26 est le siège d'une élimination de méthanal (conduisant
ensuite à du CO,) sans que le dérivé N-formylé, intermédiaire habituel des N-déméthyla-
tions, soit mis en évidence. Cette élimination de HCHO fournit le monométhyltriazène
27, MTIC : 5-(3-méthyl-1-triazényl)imidazole-4-carboxamide qui présente (cf. figure 3) la
tautomérie des triazènes 1,3-disubstitués ; le MTIC est donc en équilibre avec l'isoMTIC
27'.
Le MTIC est relativement stable en milieu nettement basique mais se dégrade rapide-
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ment en milieu acide (t 12: 2 min à pH 7,4). Ceci permet, de manière non enzymatique,
la formation d'AIC 1 et d'ion méthyldiazonium 28 en équilibre avec du diazométhane 24 ;
tous deux sont des agents de méthylation.
Ce métabolisme est analogue à celui proposé pour expliquer les propriétés carcino-
gènes du 1-phényl-3,3-diméthyltriazène chez le Rat (R. PREUSSMANN) et de la N-nitroso-
diméthylamine.
Chez l'animal comme chez l'homme, la N-déméthylation enzymatique initiale, sous
l'influence du cytochrome P 450, est accrue sous l'influence de phénobarbital ou de
phénothiazines.

6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
La dacarbazine manifeste des propriétés cytotoxiques vis-à-vis de nombreuses lignées
cellulaires. Dès 1962, Y.F. SHEALY montre qu'elle est capable de prolonger la survie de
souris porteuses de la leucémie L1210. D'autres modèles montrent aussi l'efficacité du
DIC:
- in vitro : autres leucémies (P388), carcinome humain KB, mélanome malin humain ;