Page 235 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

10. DACARBAZINE ET TEMOZOLOMIDE 191

À la suite des traitements à la dacarbazine, apparaît dans les cellules mononucléées
du sang périphérique (S.M. LEE et al., 1993), une déplétion de l'activité de l'OGAT. Cette
diminution varie selon les doses utilisées et leur fréquence. Aux doses très élevées de
DIC, cette déplétion enzymatique pourrait être compensée par une limitation de la démé-
thylation hépatique.

8. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ

8.1. 1-ARYL-3,3-DIALKYLTRIAZÈNES ET ANALOGUES
Il est bien établi que les aryldialkyltriazènes doivent subir une N-désalkylation métaboli-
que pour se transformer en 1-aryl-3-alkyltriazènes, composés actifs, analogues du
MTIC27.
L'activité cytotoxique des 3,3-diméthyl-1-phényltriazènes vis-à-vis du sarcome 180
et la leucémie L1210 greffés chez la Souris est corrélée aux paramètres électroniques
(cr de Hammett) des substituants Zw.J. DuNN et al.). La relation entre l'activité et la
barrière de rotation autour de liaison N?'-N?' (cf. 3.5.3.) a été étudiée par M.N. RAM0S et
S.R. PEREIRA qui suggèrent une corrélation avec l'énergie de la LUMO ce qui correspon-
drait à un mécanisme de transfert de charge pendant le métabolisme des triazènes
électro-attracteurs.
Un point important concerne la nature des substituants alkyle placés sur N?'. Sur de
nombreuses tumeurs expérimentales, les diméthylaryltriazènes sont actifs in vivo alors
que leurs analogues diéthylés ne le sont pas, tout en montrant une toxicité globale supé-
rieure.
Une série de triazènes 29 (figure 8) où le noyau imidazolé de la dacarbazine est rem-
placé par un groupe phényle substitué par un reste carboxyphényle afin, d'une part
d'obtenir l'hydrosolubilité, d'autre part pour empêcher la formation du diazoAIC 2 toxi-
que, a été concue par D.E. WLMAN et P.M. GODDARD. Ils observent que l'activité antitu-
morale (augmentation de la durée de survie de souris CBA/LAC porteuse du lymphome
TLX/5) de dérivés de type 30, porteurs d'un méthyle et d'un autre groupe alkyle diminue
rapidement pour des chaines R' de taille supérieure à pentyle : survie augmentée de
108 % à 25 mg/kg ; des doses supérieures s'avérant moins efficaces. Aucune corréla-
tion entre lipophilie et activité n'a pu être dégagée. Il est à noter que le composé N-dimé-
thylé CB10-277 montre comme le DIC des résultats très proches de ceux de la dacar-
bazine et a subi une évaluation clinique de phase I au Royaume-Uni.
'Q,' RRs alkyle, Z. groupements lectro-attracteurs

211 N==N'-i('R Z=COOH,R=R=Me:CB10-277
R
Figure 8 : 1-aryl-3,3-dialkyltriazènes
Des 3-hydroxyméthyl-3-méthyltriazènes 30 (Z = électro-attracteur, R = Me, R'= CH,OH)
analogues au dérivé 26qui constitue l'étape biochimique indispensable à la déméthylation
du DIC ont pu être synthétisés (figure 9). Comme attendu, ils développent des propriétés
cytotoxiques surdes cultures cellulaires sans nécessiterd'activation métabolique; ils mon-
trent les même caractéristiques vis-à-vis des phénotypes Mer+ et Mer (possédant ou non