Page 234 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

190 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

in vivo : lymphome TLX/5 chez la souris CBA/LAC femelle, tumeurs solides chez les
rongeurs: sarcome 180, adénocarcinome 755, ascite d'Erhlich, tumeurs neurologi-
ques : neurinomes et glyomes chez le Rat par voies SC et intracérébrale, etc.
Chez l'homme, ce sont surtout les mélanomes malins et les lymphomes qui retiennent
l'attention
La dacarbazine (10 µg/mL) et le diazoAIC (0,1 g/mL) se montrent capables d'inhiber
complètement la croissance de germes microbiens tels que Escherichia coli B. Dans le
premier cas, l'action est précédée d'un phase de latence.
Ces propriétés sont retrouvées chez les monoalkyltriazènes (cf. 8.). Le MTIC 27, prin-
cipe actif issu de la déméthylation enzymatique de la dacarbazine se montre cytotoxique
in vitro vis-à-vis de diverses lignées telle que le mélanome MM253cl et cellules de glio-
mes à phénotypes Mer> et Mer. Il présente un effet mutagène sur Salmonella typhimu-
rinum, mais son instabilité chimique (vide infra) rend ces études délicates.
Le dérivé hydroxyméthylé 26 est lui-même cytotoxique in vitro, c'est-à-dire sans
nécessiter d'activation métabolique.
Beaucoup de résultats, surtout les plus anciens, aussi bien sur des lignées cellulaires
que sur des germes microbiens (B. subtilis) dépendent de la stabilité de la dacarbazine
et notamment de la présence ou de l'absence de lumière (cf. schéma 1 et figure 4). Par
exemple, l'étude de A.H. GERULATH et T.L. loo en 1972 surdes lignées cellulaires d'ovaires
de hamster chinois (CHO) et de mélanome malin humain (HMM) montre des effets cyto-
toxiques supérieurs pour la dacarbazine en présence de lumière, ce qui illustre les apti-
tudes cytotoxiques du diazoAIC 2 et peut-être de l'azahypoxanthine 3.
Par ailleurs, le dacarbazine et ses produits de décomposition montrent des toxicités
(DL 50 chez la Souris, IP, mg/kg) bien différentes sur l'animal entier (DIC: 800, AIC 1:
2000, diazoAIC 2 : 29).

7. MÉCANISME D'ACTION
Les possibilités d'intervention de la dacarbazine sur le métabolisme des bases puriques
et naturellement son classement parmi les antimétabolites résultaient de l'analogie struc-
turale entre la dacarbazine et surtout l'AIC avec des intermédiaires de cette biosynthèse.
Malgré quelques arguments biochimiques (cf., par exemple, Y.F. SHEALY, 1970) cette
hypothèse n'est plus retenue.
La dacarbazine est donc considérée, après fixation transitoire à l'ADN puis bioactiva-
tion, uniquement comme un agent alkylant (dans le grand sillon) ; c'est en fait le MTIC
27, générateur d'espèces chimiques méthylantes (méthyldiazonium 28 et diazomé-
thane 24), qui est le principe actif.
A.H. GERULAT et T.L. loo en utilisant des molécules marquées au 'C, soit sur la
position 2 de l'imidazole (DIC-"C? ou AIC-C?), soit sur les méthyles terminaux (DIC-"DM),
ont complété ces résultats en précisant les fixations aux nucléoprotéines. Le diazoAIC 2,
issu de la photolyse du DIC, est capable de se fixer à l'ADN et à l'ARN alors que l'ion
méthyldiazonium -ou le diazométhane- limitent leur action à l'ADN. Il est important de
signaler que l'ADN ne subit pas de coupures de la structure hélicoïdale.
Quelque douze sites de méthylation de l'ADN ont été identifiés notamment: sur l'adé-
nine (N?) et la guanine (N' et surtout 0). La méthylation en 6 de la guanine serait le
phénomène plus important (L. MEER et al., 1986) car il constitue une lésion mutagène
responsable de la transition de G:C en A:T (cf. chapitre 3).