Page 232 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

188 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

ce qui suggère des distribution et disposition plus lentes quand les quantités
administrées s'élèvent.
Il y a saturation aux doses> 1 200 mg/m?.À cette valeur limite, 35 % du principe actif
sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire.
La clairance rénale, supérieure à celle de la créatinine, implique un mécanisme de
secrétion tubulaire.
5.2. MÉTABOLITE : AIC
Le métabolite AIC (cf. tableau 4), témoin du métabolisme hépatique présente une ciné-
tique d'élimination linéaire. Les faibles différences de C max observées entre les deux
types de dose sont en faveur d'une saturation métabolique. Les t ' sont plus faibles
aux doses modérées avec de grandes variations interindividuelles. Les clairances rénales
sont nettement abaissées en cas de dosage élevé de même que les pourcentages de
métabolite présent dans l'urine. Tout ceci indique une élimination rénale abaissée lors
d'administration de fortes doses.
Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétique du métabolite AIC
à doses faibles et élevées
doses faibles doses élevées
C max (mg/mL) 5 5à6
t max (min) 15
+v2 (min) 40 à 120 120 à 300
élimination urinaire du DIC sous forme d'AIC (%) 10à 20 1à15
clairance rénale (mL.kg'.min') 26 5
La 2-azahypoxanthine ne semble pas avoir été retrouvée, du moins en quantité signi-
ficative, dans les urines.
5.3. ORGANES OU MEMBRES ISOLÉS
Une étude expérimentale réalisée par M. D100LKAR et ses collaborateurs en 1996 montre
l'intérêt de perfusions extracorporelles en circuit fermé et oxygéné dans un membre
porteur d'un mélanome avec des doses très importantes : 2 g/m pour une jambe, 1,2
pour un bras. Les concentrations dans les tissus concernés sont très augmentées et, au
contraire, le passage dans la circulation générale et donc la toxicité peuvent être limités
de manière importante. Il est à noter que contrairement aux injections par voie veineuse,
il Y a peu d'AIC formé (absence de passage hépatique, mais quelques fuites) et que des
traces de 2-azahypoxanthine sont relevées ; elles sont sans doute dues à la photodé-
gradation.
5.4. MÉTABOLISME
Le métabolisme de la dacarbazine a été étudié (J.L. SkuA, notamment) in vitro à l'abri de
la lumière, et in vivo, chez le Rat et chez l'Homme. Les enzymes des microsomes hépa-
tiques (cytochrome P 450) provoquent une déméthylation oxydative (figure 7) avec pas-
sage intermédiaire par la forme hydroxyméthylée 26. La barrière de rotation autour de N?'-
N? signalée en 3.5.3. est susceptible de rendre les deux méthyle diastéréotopiques et donc
de favoriser l'un de rotamères de 26. Aucune conséquence de cela ne semble avoir été
montrée.