Page 236 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

192 MÉDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

l'aptitude à réparer, grâce à l'OGAT, la méthylation en 6 de la guanine) que les monomé-
thyltriazènes. Cependant, leur instabilité chimique les rend difficilement utilisables. C'est
pourquoi ont été préparés parestérification directe des esters tels que les 3-acétoxyméthyl-
3-méthyltriazènes 31 (acétates) ou des benzoates. Ces acétates génèrent par protonation
un ion iminium 32 qui, par action du méthanol, conduit au 3-méthoxyméthyl-3-
méthyltriazène 33. Les dérivés 31 présentent des spectres de cytotoxicité larges : TX5,
P388, PC6, L1210, etc. ; le dérivé 31 n'est pas actif contre la tumeur P388.

3-hydroxyméthy-3-méthyttriazènes
RR= alkyle, Z groupements électro-attracteurs
30
_,w _go.o-

Ar-N. Ar-N. "'
Me pi4re ", a
3-aœtoxymithyl-3-mltthyltriaz•nes
3,3-diméthyltriazènes
terl-BUOOHl
A-N
Me
NN
Vos Me
A-N co
,a, "

3-formyi-3-méthyttriazènes
Figure 9 : 3-hydroxyméthyl-3-méthyltriazènes et dérivés

Enfin, des 1-aryl-3-formyl-3-méthyltriazènes 34 ont pu être synthétisés (L. LASSANI
et a/.) par oxydation de dérivés N-diméthylés à l'aide d'hydroperoxyde de tert-butyle en
présence de V 2 0 . Ces composés qui sont les intermédiaires biosynthétiques attendus
5
de la transformation des dérivés hydroxyméthyles 30 en monoalkyltriazènes n'ont
cependant jamais été isolés et restent donc des métabolites potentiels.
8.2. 1,3-DIALKYLTRIAZÈNES
Ces composés 35 (figure 10) étudiés notamment par les équipes de D.H. SEH et celle de
R.J. SMITH sont accessibles par action d'un alkylazide sur un organométallique (lithien
ou magnésien) ; la barrière de rotation N 2 -N 3 est nettement plus faible que chez les
dérivés arylés. Un anion peut être obtenu à l'aide de tert-butylate de potassium et l'action
de divers réactifs permet la préparation de divers dérivés susbstitués. C'est ainsi que les
chlorures d'acides conduisent aux 3-acyl-1,3-dialkyltriazènes 36, le chlorophosphate de
diéthyle aux dérivés 3-diéthylphosphono 37, le chloroformiate d'éthyle aux dérivés 3-
carbéthoxy 38 et l'isocyanate de méthyle aux urées 39.