Page 238 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

194 MEDICAMENTS INDUISANT DES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

8.3.1.1. LEUCÉMIE L1210 CHEZ LA SOURIS
La nécessité de la présence d'au moins un reste méthyle (R = Me) sur les dialkyltriazé-
noimidazolecarboxamides (figure 11,A= N, B= CH, Y = NH,) s'affirme très nettement.
Les augmentations moyennes de la durée de vie des souris sont comprises entre 40 et
70 % mais avec deux restes méthyle : dacarbazine (R= R'= Me), elle atteint 60 à 90 %
selon les doses, les voies et fréquences d'administration. Cette nécessité de la présence
d'un Me sur l'azote terminal se maintient lors du remplacement du noyau imidazole par
un v-triazole (A= B = N, Y= NH,) et par un pyrazole (A=CH, B=N, Y = OR? ou NH,) ; dans
les deux cas cette modification de l'hétérocycle se traduit par une meilleure stabilité à la
lumière.
Cependant, le composé 42 (figure 12) avec deux restes 2-chloroéthyle (NSC 82196)
s'avère, dans certaines conditions, très efficace autorisant même des survies à long
terme. Il est intéressant de noter qu'il existe peu de résistance croisée avec la 6-mercap-
topurine. Malheureusement, en dehors de la photodécomposition déjà décrite, ce com-
posé se révèle très instable en solution, et même à l'état solide, avec formation d'une
structure ionique, le chlorure de v-triazolinium 43.

Figure 12 : Décomposition particulière du NSC 82196 : 42
Les chaines 2-fluoroéthyle (R=R'=CH,-CH,-F) ne présentent pas cet inconvénient
mais sur des structures imidazole (A=N, B=CH, Y=NH, ou OF) ou pyrazole (A=CH, B=N)
augmentent la toxicité sans améliorer l'efficacité
Par ailleurs, le remplacement du carboxamide en 4 par un carboxylate de méthyle
maintient l'activité. Par exemple le composé avec A=N, B=CH, Y=COOMe, R'=Me (NSC
87982) prolonge de 60 % la survie des animaux.
8.3.1.2. ASCITE D'EHRLICH CHEZ LA SOURIS
Les méthylalkyltriazénoimidazolecarboxamides (A=N, B=CH, Y=CONH,, H=Me, P'
= alkyles linéaires ou cyclohexyle) montrent les meilleures efficacités. Celles-ci diminuent
quand les chaines R' s'allongent, cependant les restes à nombre impair de carbones
sont plus actifs que ceux à nombre pair qui les précèdent : Me> Pr> Et et Pr> Am> Bu.
Dans cette série, en revanche, les toxicités croissent régulièrement avec la longueur de
la chaine R'.
Chez les monoalkyltriazénoimidazolecarboxamides (A=N, B=CH, Y=CONH,, H=H, R'
= alkyles linéaires), l'efficacité est moins grande et elle diminue régulièrement avec
l'allongement des chaines R' alors que la toxicité augmente.
Quand les cellules d'ascite d'Erhlich sont prétraitées avant leur injection à l'animal, le
dérivé diazoAIC : 2 (NSC 22420) protège mieux les animaux que la dacarbazine : survies
supérieures à 25 jours contre 15. Ceci confirme les difficultés d'interprétation des résul-
tats quand une photodécomposition est possible (cf. figure 4).
L'utilisation du noyau isoxazole (41, figure 11) n'amène pas (RYNG, 1997) d'activité très
importante sur la leucémie P388.