Page 243 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

10. DACARBAZINE ET TEMOZOLOMIDE 199

- mécanisme ionique, le plus vraisemblable, en deux étapes avec attaque nucléophile
initiale par le noyau imidazole sur le centre électrophile du carbonyle de l'isocyanate
qui fournit l'intermédiaire dipolaire 52 cyclisable en 48.
Le témozolomide précipite du milieu réactionnel ; il est lavé à l'éther mais le produit
brut ainsi obtenu est souvent souillé par le pigment brun 2' (cf. schéma 1) qui résulte de
la condensation entre l'AIC 1 résiduaire et le diazoAIC 2 ; ceci rend nécessaire une recris-
tallisation dans l'acétone aqueuse.
Malgré les inconvénients liés à l'utilisation d'isocyanate de méthyle50a et à l'instabilité
du diazoAIC, cette méthode générale (A) reste appropriée pour l'obtention d'analogues
(mitozolomide, par exemple) et des marquages par '°C et °N.
Des voies alternatives évitant son utilisation ont été décrites (WANG et al., 1994 et
1995); elles sont basées sur l'utilisation d'isocyanates moins volatils que MeNCO. Par
exemple, le remplacement de l'isocyanate de méthyle par l'isocyanatoacétate d'éthyle
conduit par condensation sur l'azote 1 (cf. B) du chlorhydrate d'AIC 1 à une urée. Cette
dernière, par diazotation, fournit une imidazotétrazine porteuse en 3 d'un groupe CH-,-
COOEt qu'il faut transformer en méthyle. Si l'hydrolyse par HCI est aisée, il n'en est pas
de même pour la décarboxylation qui requiert l'utilisation de la méthodologie radicalaire
proposée par BAnTON : formation d' un ester activé, transformation en dérivé de la pyri-
dine-2(1/)thione, coupure homolytique avec réduction (tributylstannane avec trace cata-
lytique d'azoisobutyronitrile : AIBN) sous irradiation photochimique. Le rendement de
cette dernière réaction n'est que d'environ 25-30 % ce qui, en plus de sa complexité,
empêche son utilisation industrielle.
Une autre possibilite (A') pour éviter O=C=N-Me consiste à traiter2 par l'isocyanate
de (triméthylsilyl)méthyle, à l'obscurité (WANG et al., 1995). L'imidazotétrazine substituée
en 3 par un reste méthyletriméthylsilyle 53 est alors désilylée par le fluorure de tétra-
butylammonium (FTBA) dans un mélange acétonitrile-acide acétique. Si le rendement de
cette opération est très bon (environ 80 %), le passage par le de diazoAIC 2 expose à la
formation d'azahypoxanthine.
L'autre méthode (B) proposée par WANG et al. (1997) utilise la nitrosation cyclisante
d'un uréide de l'AIC. La condensation du chlorhydrate d'AIC et de l'isocyanate de
méthyle s'effectue (DMSO ou acétonitrile, en présence d'Et,N, à 20 °C de manière
régiosélective sur l'azote 1 du cycle sans intervention de la fonction amine primaire extra-
cyclique (M. AVALOS et al., 2000) pour conduire à l'uréide 54: 5-amino-1-carbamoylimi-
dazole-4-carboxamide. Ce dernier, diazoté, conduit directement au témozolomide 48.

14. CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES

14.1. CARACTÈRES, STRUCTURE CRISTALLINE
Le témozolomide est un solide blanc., FC: 210-212, avec décomposition (mitozolo-
mide: 164 - 165). Les structures cristallines de ces deux imidazotétrazines ont été
déterminées par diffraction des rayons X (P.R. LOWE 1985 et 1992).
Comme pour la dacarbazine, l'unité élémentaire du témozolomide est un dimère
(figure 16); chaque groupe carboxamide dont la barrière énergétique est d'environ
20 kJ/mole (ce qui autorise l'interconversion des rotamères) forme une liaison intermo-
léculaire NH ...0. Dans chaque molécule, le groupe amide est coplanaire avec l'hétéro-
cycle et le NH, interéagit avec le N?.