Page 246 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

202 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE l 'ADN

rétrocycloaddition, correspondant au diazoAIC 2 (m/z 137) et à l'isocyanate de
méthyle 50a (m/z 57). Un ion radicalaire de faible abondance de m/z 218 est présent
dans le spectre du témozolomide ainsi que dans tous les dérivés de l'imidazotétrazine
comme de l'azahypoxanthine 3 et du diazoAIC 2. Il correspond à l'imidazoylidène-imi-
dazole 58, dimère du carbène généré par perte d'azote du diazoAIC 2.
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Figure 19 : Principales fragmentations de l'ion moléculaire du témozolomide en
spectrométrie de masse (impact électronique)

14.4.5. Dosages dans les liquides biologiques
Le témozolomide peut être dosé (KM, 2001), après son extraction du plasma à l'aide
d'acétate d'éthyle, par CLHP (phase inverse C , quantification par UV à 316 nm). Le
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témozolomide est peu stable dans le plasma humain à 37 °C avec une t 112 de 15 min ;
cette demi-vie passe à 30 min à 4 °C. l'acidification à pH <4 permet la conservation
pendant 24 h à 25 °C, pendant un mois à-200.
L'utilisation de la CLHP avec electrospray, couplée à la SM/SM, appliquée à du
plasma de Chien et de Rat, permet (CHOWDHURY) de quantifier le principe actif, MTIC 27
grâce à la rapidité(< 5 min) de l'analyse.

14.5. STABILITÉ
La stabilité du témozolomide ainsi que celle des autres 3-alkylimidazotétrazines est tota-
lement différente de celle de la dacarbazine. Le témozolomide est stable en milieu acide
mais se dégrade en milieu basique (figure 20) pourformer d'abord le MTIC 27, tautomère
de l'isoMTIC 27', ensuite se forment I'AIC 2 et les espèces méthylantes : méthyldiazo-
nium 28 et diazométhane 24 en équilibre par protonation-déprotonation.
L'attaque nucléophile a lieu surle site le plus électrophile, c'est-à-dire le carbonyle ;
le complexe tétraédrique conduit à l'ouverture du cycle hexagonal entre N et C' avec
formation d'un sel de carbamate 60 (isolé dans le cas du témozolomide). Ensuite, 60se
décarboxyle en MTIC 27 et isoMTIC 27'. Dans un tampon phosphate de pH 7,4, à 37 °C,
les t 112 sont respectivement de 1,24 h pour le témozolomide (1,81 h dans le plasma
humain) et de 2 min pour le MTIC. Ce profil de stabilité en fonction du pH est important
pour l'utilisation en thérapeutique, le témozolomide, résistant à la forte acidité gastrique,
pourra être administré VO en gélules.