Page 248 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

204 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

15. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
Le témozolomide est administré oralement sous forme de gélules. Les traitements corn·
portent en général de 150 à 200 mg/m/j pendant 5 jours tous les 28 jours, c'est ce type
de protocole qui fournit les meilleurs résultats en minimisant les résistances (vide infra).
L'absorption est rapide et la biodisponibilité est bonne. Cependant, l'administration de
témozolomide pendant les repas se traduit par une diminution de 33 % de la C max et
de 9 % de l'aire sous la courbe ; ceci implique naturellement que le produit doive être
administré à jeun et en dehors des repas.
Les paramètres rassemblés dans le tableau 6 ne sont pas influencés par une élévation
du pH gastrique provoqué par la ranitidine, par exemple. Dans une étude clinique de
phase I sur 51 patients (1992), le profil pharmacocinétique est linéaire.
La pénétration au travers de la barrière hématoencéphalique est bonne et il est pos-
sible que le gradient de pH existant entre les tissus cérébraux sains (de 6,96 à 7,05) et
les gliomes (de 7,15 à 7,22) puisse expliquer, du moins en partie, la sélectivité du
métozolomide envers ces dernières et le passage intracellulaire.
L'excrétion urinaire du témozolomide en 24 h représente 5,6 % de la dose administrée
avec 92 % de ce taux dans les 8 premières heures. L'élimination comporte jusqu'à 15 %
de forme inchangée.
Tableau 6 : Principaux paramètres pharmacocinétiques du témozolomide
(150 mg/m'/j, 5 j) et de ses métabolites : AIC et MTIC
témozolomide AIC MTIC
C max (µg/mL) 8 0,2
T max (h) 1,8 2,5 1,9
t/2 distribution (h) 0,24
4'/2 élimination (h) 1,8 1,9 1,9
fixation aux prot. plasmatiques (%) 10à 15
clairance totale (mL.min'/m?) 110
V) 28
clairance rénale (L/h) 11

La métabolisation fait apparaître très précocément le MTIC 27 dans le plasma, l'AIC 1
qui en résulte ainsi que l'acide 3-méthyl-3,4-dihydro-4-oxoimidaz[5,1-d]tétrazine-8-car-
boxylique AM qui se révèle actif in vitro contre les cellules du lymphome TL.X5 (figure 22).

16. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Le témozolomide a montré, dès les premiers travaux, d'excellents résultats sur les leu-
cémies l1210 et P388 chez la Souris avec divers protocoles d'administration. L'activité
est plus modeste sur le mélanome B16, le carcinome pulmonaire B16, la tumeur du côlon
38 et la tumeur du poumon LX1.
Le témozolomide est, de plus, actif contre de nombreuses tumeurs humaines
expérimentales : cellules cancéreuses du côlon HT29 et SW620 chez la souris « nude »,
tumeurs cérébrales greffées SF295 et de nombreuses tumeurs cérébrales Mer+