Page 251 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

10. DACARBAZINE ET TEMOZOLOMIDE 207

17.2. PRÉVENTION DES EFFETS DE LA RADIOTHÉRAPIE
À DOSES SUBLÉTALES
L'application de doses faibles (sublétales) de rayonnements y à des cellules de gliomes
malins conduit paradoxalement, in vivo comme in vitro, à un accroissement de l'invasion
tumorale et de sa migration en relation avec une augmentation de l'expression de l'intégrine
o,[4, des modifications de MMP-2 et 9, une altération de l'expression des MT1-MMP et
TIMP-2 et une altération de Bcl-2/Bax favorisant la résistance à l'apoptose (cf. chapitre 1).
L'irradiation induit aussi une phosphorylation de la Focal Adhesion Kinase (FAK).
Le témozolomide, à des concentrations subtoxiques, permet d'éviter cette augmen-
tation du caractère invasif de ces cellules tumorales sous l'action de faibles doses de
rayonnements ; le clivage caspase-3 dépendant de la FAK serait à l'origine de cet inté-
ressante propriété (Wick et al., 2002).

18. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ
Le mitozolomide 47 (figure 15), porteur d'un chaînon 2-chloroéthyle sur N 3 , se fixe
comme le témozolomide dans le grand sillon de l'ADN (vide supra) et est sans doute
capable de créer des liaisons interbrins grâce à l'ion aziridinium généré. Cependant, les
premiers essais cliniques ont provoqué des myélotoxicités très graves et imprévisibles
qui ont justifié l'abandon de cette molécule. Le dérivé éthylé en 3, 49 s'est révélé très
peu actif et confirme ainsi les observations relevées avec les triazènes.
À partir du modèle de témozolomide, le remplacement de la fonction carboxamide en
8 par des fonctions ester, thioester, amide, acide hydroxamique, hydrazide, sulfoximide,
azide, etc. modifie la réactivité chimique puisque c'est alors cette position 8, plutôt que
le carbonyle en 4, qui est sensible à l'action des nucléophiles. Ces divers composés
présentent cependant une cytotoxicité in vivo sur des lignées de leucémie L1210 et de
lymphome TLX5.
En ce qui concerne la fixation non covalente à l'ADN, l'introduction de groupements
encombrants sur C° du mitozolomide diminue l'activité antitumorale alors qu'un groupe
donneur de liaison hydrogène en C 8 l'améliore. Cette dernière caractéristique reste vala-
ble pour le témozolomide alors que la présence d'un reste différent de H surN ne modifie
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que faiblement l'électrophilie de C •
19. INDICATIONS
Le témozolomide a reçu l'agrément de différentes autorités de Santé et les indications
concernent surtout les tumeurs cérébrales regroupées sous le vocable de gliomes
malins : astrocytomes anaplasiques, glioblastomes multiformes et oligodendrogliomes.
L'agence européenne (EMEA) et la FDA indiquent le témozolomide dans les astrocyto-
mes après rechute ou progression consécutives aux traitements à la dacarbazine et aux
nitrosourées. La FDA estime, en revanche, négative l'utilisation en première Intention
dans les glioblastomes. Au Royaume-Uni, les mélanomes avec métastases avancées
constituent aussi une indication.
D'autres Indications ont été évaluées telles que celles de carcinomes nasopharyngés
(1998), rénaux (1998) et celles de lymphosarcomes tels que la maladie d'Alibert (mycosis
fungoides), mais sans grand succès. De même, en 1998, des adénocarcinomes pancréa-
tiques avancés se sont montrés rebelles au traitement par le témozolomide à la posologie
de 150 à 200 mg/m?/j pendant 5 j sur un mois.