Page 249 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

10. DACARBAZINE ET TEMOZOLOMIDE 205

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Figure 22 : Devenir du témozolomide dans l'organisme

résistante au BCNU, mélanomes LOX IMVI et UACC257, tumeurs ovariennes OVCAR3
et 5, etc. Dans la plupart de ces tumeurs, il est possible d'observer une augmentation
de l'activité du BCNU.
En revanche, le témozolomide ne montre que peu ou pas d'activité sur le mélanome
M14 ou la tumeur ovarienne greffée SKOV3.

17. MÉCANISME D'ACTION
17.1. MÉTHYLATION DE L'ADN
Le témozolomide semble se fixer transitoirement à l'ADN puis, après sa tranformation
en diazométhane (via le MTIC 27), méthyler des restes guanine sur le grand sillon.
Il existe de nombreux travaux portant sur un éventuel site de fixation du témozolomide
à l'ADN et sur l'existence de séquences spécifiques pouvant provoquer sa biotransfor-
mation.
Effectivement, avec le 'C témozolomide, la fixation à l'ADN de thymus de veau, a lieu
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pour 70 % sur N 7 , 5 % sur 0 de la guanine et 25 % sur les autres sites. Les études de
modélisation basées sur la structure cristalline indiquent la possibilité de fixation dans le
grand sillon de l'ADN dans une zone comportant trois guanines vicinales, l'environne-
ment le plus favorable serait: ACTTACGGGCTACCT. L'orientation de la molécule grâce
aux liaisons hydrogène est compatible avec la présence d'une molécule d'eau en posi-
tion convenable pour réaliser l'attaque du C (ct. figure 20). Dans le cas du mitozolomide,
la chaine 2-chloroéthyle ne change pas sensiblement la position de la molécule.
Bien que l'ouverture du témozolomide soit basocatalysée et que la séquence GGG
constitue un microenvironnement basique, il ne semble pas démontré qu'il existe réelle-
ment une sélectivité quant à l'alkylation puisque divers oligonucléotides GC ou AT et divers
fragments d'ADN sont méthylés. L'influence du pH semble plus déterminante que l'envi-
ronnement. Les études réalisées à l'aide d'une caméra à positrons (PET scan) semblent
montrerque seul l'ion méthyldiazonium entre au contact avec l'ADN de tumeurs cérébrales.