Page 292 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

248 MEDICAMENTSINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DEL'ADN

5.3.2.1. CISPLATINE
Le mécanisme de la réaction entre le cisplatine et la L-méthionine est représenté dans la
figure 17. Les groupements thioéther et amine d'une première molécule de méthionine
interviennent successivement pour former un chélate de type S,N 16. Par son effet trans-
directeur, le ligand soufré fragilise la liaison (Pt-NH,)' qui lui est opposée, ce qui permet
l'action d'une autre molécule de méthionine et la création d'un deuxième système bidenté.
Deux isomères, 17a (trans) et 17b (cis) peuvent exister en solution: la forme cis, prépon-
dérante, correspond au seul métabolite urinaire mis en évidence pour le cisplatine.

* COOH
3
2
H
HN, CI H N ;)
/
P Pt
H 3NI Cl HaN / S
NH
1
•
·s-- COOH 16 CHs
CH, L-Met
3 HOOCt jCOOH
r NHjCOOH
ç: ;, --- \/
16 ' -HN NH
L-Met s-= %
HOoé }, -s $
1
I
CH3 CHa CHs
17a (trans) 17b (cis)
Figure 17: Mécanisme de formation du principal métabolite urinaire 17b du cispla-
tine (les charges des complexes ne sontpas représentées)
5.3.2.2. CARBOPLATINE
La réactivité du carboplatine à l'égard de la L-méthionine est différente de celle du cis-
platine (figure 18). Le principal produit de biotransformation 18, identifié dans l'urine,
correspond à un complexe ouvert de type S,O très stable, ne pouvant que très difficile-
ment conduire à une structure chélatée S,N.
Une étude de modélisation s'appuyant sur des résultats radiocristallographiques a
permis d'expliquer la très grande stabilité de ce complexe. En fonction des angles de
torsion 4> 1 et 4> 2 , deux conformations de faible énergie 18a et 18b sont favorisées et se
trouvent stabilisées par plusieurs liaisons hydrogène intramoléculaires.
5.3.2.3. OXAUPLATINE
La figure 19 regroupe les produits de biotransformation identifiés dans le plasma.
La combinaison avec la L-méthionine conduit à un chélate de type S,N 19; la rigidité
de structure apportée par le DACH interdit l'action d'une deuxième méthionine, telle
qu'elle est observée dans le cas du cisplatine. Les composés à fonction thiol libre (cys-
téine, glutathion) conduisent aux complexes monodentés 20 ou 22 (par incorporation de
deux molécules), ou au chélate 21 (selon une attaque intramoléculaire parun groupement
NH amidé).