Page 295 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

12. COMPLEXES DUPLATINE 251

O
+ Cl

2@
[Pt(NHa)a(HO)2] +
Figure 20 : Transformation du cisplatine en aquo-complexes

6.1.2. Voie des intermédiaires soufrés
Par leurs propriétés électroniques différentes, les thiols et thioéthers intracellulaires con-
duisent à deux types de composés avec les dérivés du platine, se distinguant par le degré
de stabilité de la liaison Pt-S (cf. figure 21).
- Les thiolates, chargés négativement, se comportent exclusivement comme des don-
neurs r : ils forment des liaisons Pt-S très stables (Équation 1). Ainsi, les adduits de
platine sur le glutathion sont pratiquement inertes chimiquement.
- En revanche, les thioéthers, électriquement neutres, sont à la fois des donneurs cr et des
accepteurs r ; l'échange avec l'un des ligands labiles (L) fait apparaitre une espèce posi-
tive dans laquelle le ligand soufré est déplaçable par un nucléophile azoté (Équation 2).

(Équ. 1)

O
L
Figure 21 : Réaction des complexes du platine avec les nucléophiles soufrés

Parmi les thioéthers, la L-méthionine en particulier, a été longtemps considérée
comme faisant partie d'un processus métabolique conduisant à des dérivés inactifs
(cf. 5.3.). Toutefois, les travaux de BARNHAM (1994, 1996) ont démontré que cette voie
pouvait, au contraire, contribuer à la formation de complexes activés du platine.
La L-méthionine fixée sur un complexe du P! par l'intermédiaire de son atome de
soufre correspond en fait à une forme de stockage pour le métal. La figure 22 montre le
déplacement séquentiel de deux résidus méthionine par le 5'-GMP.
6.2. FORMATION DES ADDUITS PLATINE/ADN
6.2.1. Mécanismes
Deux étapes successives interviendraient dans la fixation du cisplatine surl'ADN (figure 23).
L'étape I correspond à la formation d'un composé d'addition monofonctionnel. En présence
de deux guanines adjacentes, la monoaddition du côté 5' (voie b) semble favorisée par
rapport à celle en 3'. La surprenante stabilité des adduits monofonctionnels de clsplatine