Page 300 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

256 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

6.4.1. Interactions ADN/adduits de platine/protéines HMG
la protéine HMG-1 reconnait spécifiquement le degré de courbure de l'ADN se produi-
sant au niveau des sites de platination 1,2-intrabrins. En revanche, elle ne peut identifier
ni les pontages 1,3-intrabrins, ni les liaisons intercaténaires se produisant avec le trans-
platine. Une étude radiocristallographique du complexe ternaire [ADN-cisplatine-pro-
téine] a permis d'élucider les bases moléculaires du processus de reconnaissance par
HMG-1.La protéine contient deux sous-domaines (A et B), présentant des d'affinités trés
différentes vis-à-vis des séquences nucléotidiques porteuses d'un adduit de platine (cf.
tableau 12).
Tableau 12 : Affinités (Kd) de protéines HMG pour des séquences nucléotidiques
(d'après DUNHAM et LIPPARD, 1997)
oligonucléotide' HMG-1 (A) HMG-1 (B) hUBF
1,6 nM 134 nM 0,06 nM
517 nM 1 300 nM
1. Position des adduits de platine.

Chacun des sous-domaines est constitué de trois hélices a qui s'organisent en une
structure fortement coudée. Doté de la plus forte affinité, le sous-domaine A est repré-
senté dans la figure 25. Par rapport au site de fixation sur l'ADN, la protéine occupe une
position décalée en direction 3'. Les interactions avec l'ADN sont localisées principale-
ment au niveau du petit sillon :
- l'hélice Ise fixe au niveau de l'armature désoxyribose-phosphate du brin d'ADN non
modifié;

G p
R
A E
N T
D I
T
s
I s
L I
L L
0 L
N 0
N

Figure 25 : Représentation schématique du sous-domaine A de la protéine HMG-1,
et de ses interactions au niveau d'une région d'ADN ayant fixé du cispla-
tine (d'après OHNDORrF et al., 1999)