Page 305 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

12. COMPLEXES DUPLATINE 261

Le mécanisme, inhabituel, fait intervenir la perte des ligands NH,, ce qui conduit à
une structure comportant une alternance d'atomes de platine et d'atomes de soufre
(chaque platine est coordiné à quatre cystéines).
De nombreux cas de chimiorésistance au cisplatine par hyperexpression de métal-
lothionine ont été rapportés ; le mécanisme se résume en une « capture » du cisplatine
par la MT dans le cytoplasme, ce qui détourne le médicament de sa cible cellulaire et
diminue ainsi son efficacité.

7.2. MÉCANISMES RETARDÉS, INTERVENANT
APRÈS LA FIXATION SUR L'ADN
Ils concernent divers systèmes protéiques enzymatiques dont dispose la cellule pour
réparer les altérations de l'ADN. Deux processus généraux, non spécifiques, sont mis en
œuvre pour restaurer l'intégrité de l'ADN :
- d'une part, la réparation par excision de nucléotide (« nuc/eotide excision repair », ou
système NER) ;
- d'autre part, le système de réparation des mésappariements (« mismatch repair », ou
système MMR).
Des dysfonctionnements au niveau de ces systèmes sont à l'origine de cas de résis-
tance cellulaire vis-à-vis des complexes du platine.
• Résistance par stimulation du système NER
Les bases contenant l'adduit de platine sont éliminées sous forme d'un oligonu-
cléotide renfermant la lésion. Le complexe de réparation (figure 28), mobilise diverses
protéines, dont l'ordre exact d'intervention demeure discuté :
- des protéines de reconnaissance : les unes se dirigent vers le site de platination (XPA,
XPC), alors que d'autres sont des protéines de liaison à l'ADN simple brin (RPA); ces
dernières se fixent sur le brin non lésé et assurent sa protection ;
- des endonucléases, opérant du côté 3' du nucléotide endommagé (XPG), ou du côté
5' (XPF, ERCC1). Les endonucléases AP interviennent spécifiquement dans la répa-
ration des sites soit dépurinés, soit dépyrimidés de l'ADN : la protéine HAP1 (human
apurinic/apyrimidinic endonuclease) est exprimée, en particulier, dans les tissus en
état d'hypoxie ;
- des polymérases (B, 6, e), qui assurent la reconstruction du fragment nucléotidique
excisé, avec l'assistance de facteurs adjuvants de la réplication de !'ADN tel que le
PCNA (proliferating nuc/ear ce// antigen).
L'activation de l'un des effecteurs intervenant dans l'excision des nucléotides entraîne
une élimination rapide des adduits platine/ADN, et par conséquent, l'apparition d'une
résistance. Ce mécanisme existe surtout pour le cisplatine :
- l'hyperexpression de ERCC1 est souvent décrite dans la résistance des tumeurs ova-
riennes et plus rarement dans les cancers gastriques ;
- une hyperactivité de l'ADN polymérase B peut être également à l'origine d'une dimi-
nution de la sensibilité tumorale. Il s'agit d'un phénomène assez général qui concerne
non seulement le cisplatine mais aussi divers agents alkylants de l'ADN ;
- une hyperexpression de HAP1, associée à un déficit en p53 a été observée dans
certains cancers de la tête et du cou résistants au cisplatine et au carboplatine.
• Résistance par désactivation du système MMR
Le système de réparation des mésappariements intéresse l'ADN néoformé; toutefois,
son mécanisme de fonctionnement n'est que partiellement connu. Constitué de protéi-