Page 309 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux
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12. COMPLEXES DUPLATINE 265
nes, sont ainsi rendus plus mobiles, ce qui explique l'activité biologique observée. Le
complexe 24 correspond au remplacement d'un ligand NH, par une amine encombrée :
ceci accentue la dissymétrie de l'ensemble et permet de doubler l'intensité de l'activité
cytotoxique, par rapport au cisplatine.
8.2.1.2. SÉRIE DU PT"V; LE SATRAPLATINE
La coexistence de deux ligands vecteurs différents est particulièrement favorable dans
la famille des platines hexacoordinés. Ainsi, le satraplatine (figure 31), dont les essais
cliniques débutèrent en Grande Bretagne en 1992, constitue le premier complexe du
platine antitumoral administrable par voie orale.
abréviations: JM 216, BMS-182751
[CAS RN] : 129580-63-8
bis(acétato-O)amminedichloro-
(cyclohexanamine)platine (IV)
Figure 31 : Structure et nomenclature du satraplatine
Sa grande stabilité en milieu acide, propriété indispensable pour l'administration per
os, est attribuée à la présence des ligands carboxylato en position axiale. Le satraplatine
présente une activité antitumorale supérieure à celle du cisplatine, tout en ayant une
toxicité rénale et neurologique très diminuée par rapport à celui-ci. Afin d'expliquer le
mécanisme d'action, l'hypothèse la plus souvent avancée met en œuvre une réduction
en Pt", sous l'influence de divers agents tels que l'acide ascorbique.
Les liaisons à l'ADN sont majoritairement intracaténaires, et s'établissent entre deux
guanines adjacentes, comme pour les autres complexes de platine. L'étude des adduits
de satraplatine a permis de mettre en évidence deux dispositions possibles pour le motif
cyclohexane (figure 32), l'orientation préférentielle correspondant à la disposition du
cycle en direction 3'.
Figure 32 : Orientations du cyclohexane dans les adduits satraplatine/ADN
La gène stérique apportée par l'insertion du cycle à six chaînons dans le grand sillon
de l'ADN a pour principale conséquence le blocage de la progression des polymérases :
Il en résulte une puissante inhibition de la synthèse d'ADN post-lésionnelle.
