Page 306 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

262 MÉDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

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Figure 28 : Réparation d'un fragment d'ADN contenant un adduit de cisplatine
nes hétérodimériques (tableau 14), ce système corrige les erreurs de l'ADN se produisant
au cours de la réplication.
Tableau 14 : Éléments du système MMR (d'après WEAVER, 1998)
complexes hétérodimères constitutifs fonction
MutS a hMSH2/hMSH6 insertion/délétion 2 1 pb
MutS B hMSH2/hMSH3 insertion/délétion 2 2 pb
MutL a hMLH1/hPMS2 action concertée avec MutS a ou MutS f3
MutL [ hMLH3/hMLH1 insertion/délétion 2 2 pb

Des diminutions du taux intracellulaire en protéines MLH1, MSH3 et MSH6 ont été
observées lors de traitements infructueux au cisplatine. En revanche, les adduits d'oxa-
liplatine ne sont pas reconnus par le système MMR, ce qui explique l'absence de résis-
tance croisée entre ces deux médicaments.
7.3. MÉCANISMES IMPLIQUANT LES MÉDIATEURS
DE L'APOPTOSE
7.3.1. Perte de la fonction de la p53
Plusieurs processus peuvent conduire à une inhibition de l'apoptose :
• Mutation du gène codant pour la protéine
Le gène p53 trouvé dans l'ADN tumoral est fréquemment l'objet de mutations con-
duisant à une perte de sensibilité cellulaire à l'égard des complexes du platine.
• Désactivation de la p53 par une oncoprotéine
La principale oncoprotéine en cause est la Hdm2, induite dans de nombreuses lignées
cancéreuses. Cette protéine se fixe sur la partie aminoterminale du domaine de transac-
tivation de la p53 et bloque son fonctionnement ; en outre, la formation du complexe
Hdm2-p53 aboutit à une dégradation rapide de la p53.
7.3.2. Résistance par blocage de la voie des caspases
L'absence d'apoptose dans certaines cellules résistantes au cisplatine a été rattachée à
une impossibilité de libération de cytochrome c dans le cytosol. L'explication réside dans