Page 302 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

258 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

quelques cas ont été décrits à la suite de traitements au cisplatine ou au carboplatine.
L'hypothèse la plus vraisemblable repose sur le processus d'élongation post-lésionnelle
au cours duquel certaines ADN polymérases sont capables d'ignorer les adduits de pla-
tine.

6.5. INTERACTIONS AVEC LA TRANSDUCTION DES SIGNAUX
INTRACELLULAIRES
De nombreuses protéines impliquées dans les systèmes de messageries cellulaires peu-
vent être la cible des médicaments antitumoraux à base de platine, et participer à leur
mode d'action (cf. chapitre 1).
6.5.1. Augmentation du taux intracellulaire de la protéine p53
Cette protéine intervient dans les mécanismes d'arrêt de prolifération cellulaire ainsi que
dans le processus d'apoptose.
6.5.2. Activation de la voie des caspases
Le cisplatine est responsable d'une hyperexpression de la FADD (Fas-Associated Death
Domain-containing protein). Le recrutement de cette protéine sur le récepteur CD95
entraine la protéolyse de la procaspase 8 en caspase 8 proprement dite.
Au niveau des macrophages, une autre cible du cisplatine est représentée par la pro-
téine kinase C (PKC), impliquée dans la translocation vers le noyau du facteur de trans-
cription NF-xB. Cette activation macrophagique représente donc un aspect parfaitement
complémentaire de l'action cytotoxique du cisplatine, puisque les macrophages sont les
principaux acteurs dans l'élimination des déchets cellulaires résultant de l'apoptose.

7. RÉSISTANCE AUX COMPLEXES DU PLATINE
Problème majeur lors de la mise en œuvre d'une chimiothérapie par les complexes du
platine, la résistance par les cellules cancéreuses est souvent due à la combinaison de
plusieurs mécanismes qu'il est possible de différencier selon qu'ils interviennent avant
ou après la fixation du platine sur l'ADN.
7.1. MÉCANISMES PRÉCOCES, LIMITANT L'APPROCHE
DE LA CIBLE
7.1.1. Passage transmembranaire
Le passage des complexes du platine à travers la membrane cytoplasmique est surtout
attribué à une simple diffusion passive ; toutefois, l'existence de systèmes de transport
spécifique n'est pas à exclure. Contrairement aux antimétabolites et aux agents interca-
lants, il n'a pas été décrit pour les dérivés du platine de lignées résistantes par surex-
pression de la glycoprotéine GP-170 (ou P-gp).
Au niveau de la membrane nucléaire, une hyperexpression de la LRP (Lung Resis-
tance-related Protein) a été signalée dans certains cas de résistance au cisplatine et au
carboplatine, mais ne serait pas spécifique à ces médicaments puisque d'autres agents
antitumoraux (doxorubicine, vincristine, melphalan) sont également concernés.