Page 298 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

254 MEDICAMENTS INDUISANT DES MODIFICATIONS COVALENTES DEL'ADN

Par sa stéréochimie particulière, le transplatine ne donne lieu qu'à des adduits 1,3-intra-
brins (c), ou des pontages intercaténaires (d). La cinétique très lente de leurformation s'expli-
que par la grande stabilité des liaisons Pt-Cl, due à l'absence d'effet trans-directeur dans
le complexe initial (cf. 3.6.1.) : la faible réactivité du transplatine à l'égard des nucléophiles
se traduit en particulier par une très lente transformation en dérivés monoaquo. Toutes ces
raisons expliquent l'inertie pharmacologique du transplatine en tant qu'agent antitumoral.

6.3. CONSÉQUENCES STRUCTURALES AU NIVEAU DE L'ADN
La fixation du platine sur l'ADN conduit à d'importantes modifications conformationnel-
les de la double hélice.
6.3.1. Conformation des unités désoxyribose
Les adduits de cisplatine sont responsables de la coexistence de deux conformations
différentes pour le pentose (C2'-endo et C3'-endo), déterminantes pour l'orientation res-
pective du pont phosphodiester et de la liaison glycosidique.
s .'
C H
\ 2u 5
C=o-c,
/ i 3' H \
H l H
o
Ca- endo
C>- endo
Ces conformations gouvernent la courbure générale de l'hélice d'ADN : C2'-endo est
caractéristique d'une hélicité de type ADN-B, alors que C3'-endo est responsable d'une
hélicité correspondant àl'ADN-A. La juxtaposition, au sein de l'ADN, de fragments pos-
sédant des caractères d'enroulement différents explique la désorganisation de l'empile-
ment des bases, provoquée par les adduits de platine.
6.3.2. Géométrie générale de la double hélice
La formation des adduits de platine ne semble pas toutefois affecter l'appariement selon
Watson-Crick des deux brins complémentaires. Ainsi, une étude détaillée du site d'interac-
tion cisplatine/ADN (figure 24) montre l'existence de liaisons hydrogène entre les guanines

Figure 24 : Liaisons hydrogène au niveau du site de platination (d'après TAKAHRA et al., 1996)