Page 294 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

250 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L 'ADN

NH2 oxO
"-1
Pt
Π. / 'o
NH, O
oxaliplatine

ds

20
Figure 19 : Produits soufrés de biotransformation de l'oxaliplatine (les charges des
complexes ne sont pas représentées)

6. MODE D'ACTION
Les complexes du platine peuvent interagir avec de multiples constituants cellulaires :
les phospholipides membranaires, le cytosquelette, l'ARN, ou l'ADN mitochondrial sont
autant de cibles potentielles. Toutefois, c'est surtout l'ADN nucléaire qui constitue le
fondement de l'activité cytotoxique de ces médicaments.
6.1. BIOACTIVATION DES COMPLEXES DU PLATINE
Après administration IV, les complexes du platine circulent inchangés dans le compar-
timent sanguin. Leur aptitude à se fixer sur l'ADN est conditionnée par une transformation
préalable en espèces électrophiles hautement réactives. l'eau et diverses molécules
soufrées physiologiques sont particulièrement impliquées dans ces réactions de bioac-
tivation.
6.1.1. Voie des aquo-complexes
Ce processus concerne essentiellement les chloroplatines, et aboutit à des espèces
mono- ou dihydratées, par déplacement des ligands halogénés (figure 20).
La concentration en ions chlorure dans le milieu joue un rôle primordial. Ainsi, dans le
secteur plasmatique, riche en ions Cr (= 0,1 M), l'équilibre d'hydrolyse est déplacé vers le
complexe chloré, ce qui explique la stabilité du cisplatine dans le compartiment sanguin.
En revanche, dans le milieu intracellulaire, la faible teneur en ions Cr (=410°M) est
favorable à la fonnation d'espèces hydratées, dont la demi-vie est voisine de deux heures.