Page 299 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

12. COMPLEXES DUPLATINE 255

(G6, G7) coordinées au platine et les cytosines complémentaires (C18, C19). En outre, le
complexe est stabilisé par une liaison H supplémentaire entre un ligand NH, et un groupe
phosphate de la chaîne nucléotidique.
La fixation des complexes du platine sur l'ADN se traduit par diverses altérations
affectant à la fois le déroulement et la courbure de la chaîne nucléique. Selon la technique
d'étude utilisée (RMN, ou diffraction des rayons X), des différences sont quelquefois
observées. Les principaux changements structuraux de la double hélice sont résumés
dans le tableau 10.
Tableau 10 : Modifications générales de l'ADN induites par les divers types
de pontages avec le platine (d'après JaMIESON et LIPPARD, 1999)
angle de orientation de angle de technique
adduits
courbure la courbure déroulement d'étude
1,2-intrabrins 58-78° grand sillon 21° RMN
39-55° grand sillon - RX
1,3-intrabrins 20-24° grand sillon 19° RMN
interbrins 20-40° petit sillon 76-80° RMN
47° petit sillon 70° RX

6.3.2.1. ALTÉRATION DE LA COURBURE
Globalement, la liaison du platine à l'ADN entraîne une distorsion de la chaine nucléoti-
dique, dont la valeur dépend du site de l'adduit. Les pontages intracaténaires (1,2 0u 1,3)
provoquent la formation d'un coude orienté vers le grand sillon, avec un aplatissement
et un élargissement du petit sillon. En revanche, les adduits interbrins sont responsables
d'une courbure de la double hélice en direction du petit sillon.
6.3.2.2. MODIFICATION DE L'ANGLE DE DÉROULEMENT
Dans des modèles oligomériques d'ADN, la répétition des sites de platination se traduit
parun étirement global de la chaîne, correspondant à un déroulement de la double hélice.
L'angle de déroulement, voisin de 20° dans le cas de liaisons intracaténaires, atteint une
valeur beaucoup plus élevée (proche de 80°) lorsque la fixation du platine se fait entre
les deux brins complémentaires.

6.4. CONSÉQUENCES PHARMACOLOGIQUES
La forte distorsion de l'ADN provoquée par les adduits de platine modifie le fonctionne-
ment de nombreux systèmes protéiques cellulaires (tableau 11). Les protéines à domaine
HMG (cf. chapitre 1) sont les plus importantes pour expliquer les propriétés pharmaco-
logiques des complexes du platine.
Tableau 11 : Quelques protéines interagissant avec les complexes ADN/cisplatine
Protéines de réparation de l'ADN: XPA,XPC,XPE,RPA
MutSa, MSH2
Protéines à domaine HMG : hSSRP1, HMG-1, HMG-2, hUBF
Autres protéines : TBP, YB-1
(sans domaine HMG) histone H1