Page 303 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

12. COMPLEXES DUPLATINE 259

Certains paramètres physicochimiques intracellulaires (pH) peuvent être responsa-
bles d'une augmentation de l'efflux du principe actif. Ainsi, l'alcalinisation observée dans
une lignée tumorale pulmonaire résistante au cisplatine, favoriserait la formation in situ
d'espèces hydroxylées (donc électriquement neutres) du cisplatine, au désavantage des
formes aquo (chargées positivement) :
-
HoN, .o° HAN, O H +Hoe HN. O H
Pt , Pt Pt
HaN ' Cl cor HaN ' Cl ~ HaN ' OH
cr
Ces formes neutres sont beaucoup moins réactives vis-à-vis des macromolécules
biologiques et se fixent très lentement à leur niveau ; elles subissent un efflux important
à travers la membrane cellulaire.

7.1.2. Détoxication
Les mécanismes font intervenirdes thiols intracellulaires : le cisplatine échange très faci-
lement ses ligands chlore en présence de nucléophiles soufrés.
7.1.2.1. GLUTATHION
Avec des concentrations comprises entre 0,5 et 12 mM, le glutathion est le thiol le plus
abondant rencontré dans les cellules. De nombreuses résistances tumorales par éléva-
tion du taux de glutathion intracellulaire ont été décrites. Trois situations conduisent à
une augmentation de la détoxification des médicaments contenant du platine (figure 26) :
• Stimulation de la biosynthèse de glutathion intracellulaire
Observé le plus souvent dans des lignées cancéreuses ovariennes résistantes au cis-
platine, ce mécanisme est rattaché à une élévation de l'activité de la glutathion synthé-
tase, ou plus rarement à celle de la y-glutamyl cystéine synthétase.
• Mobilisation du système de sauvegarde du glutathion
Elle correspond à l'activation de la y-glutamyl transpeptidase, qui réalise la coupure
du glutathion extracellulaire, en présence de cystine (Cys-S-S-Cys) et favorise le recru-
tement des éléments constitutifs par la cellule ; l'oxaliplatine échappe à ce mécanisme.
• Augmentation de la conjugaison avec le glutathion
C'est le cas le plus fréquent, à l'origine de résistances croisées entre le cisplatine et
le carboplatine. Il s'agit d'une stimulation de la glutathion S-transférase : cette enzyme
de détoxification agit en diminuant le pKa du groupe thiol, qui devient ionisé au pH phy-
siologique (composé 23. La réaction de l'anion thiolate, très facile avec les composés
électrophiles, est suivie d'une élévation de l'efflux du principe actif par la MPR2.
7.1.2.2. MÈTALLOTHIONINE (Ml)
De localisation intracytoplasmique, la métallothionine est une protéine contenant 61 à
62 aminoacides dont 20 résidus cystéine. Sa principale fonction biologique est de pro-
téger les cellules contre les effets toxiques des métaux lourds. Ainsi, l'administration de
cisplatine, à forte dose, provoque une augmentation de production de MT dans le foie,
ceci contribuant à une action protectrice vis-à-vis de l'hépatotoxicité du cisplatine.
le cisplatine présente une très forte affinité pour la MT. Dix atomes de platine
peuvent se fixer sur une seule molécule de protéine, par l'intermédiaire des résidus
cystéine. La figure 27 illustre une région de la protéine en interaction avec le métal.