Page 297 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

12. COMPLEXES DUPLATINE 253

(t 112 > 24 h) s'expliquerait par une résistance à l'hydrolyse de l'autre ligand chloro, attribuée
à l'environnement proche du site de fixation. Des interactions entre les ligands NH, et des
atomes de la chaîne nucléotidique (O de la guanine, ou groupe phosphate) peuvent parti-
ciper à la faible accessibilité du centre métallique par des molécules d'eau.
Au cours de l'étape 11, l'attaque par l'azote N' de la guanine adjacente permet l'évo-
lution en un composé d'addition bifonctionnel.
Une autre hypothèse n'exclue pas la possibilité d'un échange préalable des deux
ligands chloro du cisplatine contre des molécules d'eau, suivi d'une double réaction avec
I'ADN ; toutefois, pour admettre ce mécanisme, il est nécessaire de confirmer l'existence
2
de cis-[Pt(NHa) (H 0) ] +, dans le noyau cellulaire.
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6.2.2. Nature des adduits platine/ADN
Les médicaments antitumoraux contenant du platine donnent lieu à divers types
d'adduits sur l'ADN, schématisés dans le tableau 9.
Tableau 9 : Répartition des aclcluits Pt/ADN
carboplatine,
cisplatine transplatine
oxaliplatine
Adduits intrabrins X=G
X=G
o» ' (60-65 %) (= 60 %)
-G--X- X=A X=A
-c•--x•-
(20-25 %) (= 25 %)
L
1
(b) L, Pt-L (= 2%)
-G--T-
-C'-A'-
réarrangement
l.,__ / L
en adduits
"
e» G , X-Ga interbrins
D
-c•-x•-c•-
Adduits interbrins f-----------
L, / L X'= C (50%)
(d) Pt X'=G X'=G (40%)
-a-\-x- (=2%) X'= A(10%)
-c·--x·-
Le cisplatine se fixe sur l'ADN en formant essentiellement des pontages intracaténai-
res (a). Les pontages de type 1,2 entre deux guanines adjacentes, ou entre une adénine
et une guanine sont prépondérants et représentent environ 90 % du platine lié. Cette
régiosélectivité est gouvernée par la forte affinité des espèces cationiques du platine
pour les sites de l'ADN les plus riches en électrons. Au niveau du grand sillon, la position
N7 de la guanine est considérée comme la plus nucléophile, ce qui explique la localisation
préférentielle des adduits de cisplatine dans ce même sillon.
Les adduits monobrins (b), 1,3-intracaténaires (c) et interbrins (d) constituent moins
de 10 % des liaisons cisplatine-ADN.