Page 310 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

266 MÉDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

Les essais cliniques ont montré que le satraplatine présentait une activité intéressante
vis-à-vis du cancer bronchique à petites cellules, ainsi que sur les tumeurs de la prostate
et de l'ovaire. Le principal effet indésirable réside dans la myélodépression qui constitue
la toxicité dose-limitante.
8.2.2. Complexes du platine dérivés d'alkyldiamines
ou de cycloalkyldiamines
L'introduction d'une chaine carbonée reliant les ligands azotés a fait l'objet de très nom-
breuses variations structurales. Toutefois, ce sont les complexes bidentés issus du 1,2-
diaminocyclohexane (DACH) qui présentent le plus grand intérêt.
8.2.2.1. DACH PLATINES
Leur chef de file est l'oxaliplatine (figure 33), dont la synthèse a été publiée en 1978 par
KiANI et collaborateurs. Les recherches sur les complexes apparentés ont pris un essor
considérable, depuis la découverte de la remarquable activité de l'oxaliplatine sur des
tumeurs résistantes au cisplatine.

R = pyruvate, D-gluconate, D-glucuronate, etc
oxaliplatine

ormaplatine
(tétraplatine, NSC 363812)
Figure 33 : Quelques DACH platines

La stéréochimie est déterminante dans les interactions de ces complexes avec l'ADN.
Parmi les différentes configurations du ligand 1,2-diaminocyclohexane (cf. 4.2.3.), Il'iso-
mère 1R, 2R manifeste une plus grande cytotoxicité que les autres formes (1S, 2S ou
1R, 2S) L'analyse tridimensionnelle a permis de mettre en évidence pour la configuration
1R, 2R, un logement optimum dans le grand sillon de l'ADN, alors qu'il existe des con-
traintes d'ordre stérique pour les autres isomères.
Les modifications apportées ont eu pour principal objectif d'améliorer la solubilité et
la stabilité en milieu aqueux. Ainsi, les complexes monodentés comportant des ligands
D-gluconato ou D-glucuronato présentent une très bonne solubilité dans l'eau, supé-
rieure à 500 mg/mL. Malgré un large spectre d'activité antitumorale, le développement