Page 315 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

12. COMPLEXES DUPLATINE 271

Figure 39 : Complexe tétraplatiné potentiellement antitumoral (d'après QUIROGA
et al., 1998)

découverte a suscité un nouvel intérêt pour les complexes trans, aussi bien en série du
Pt ", que dans celle du P"V.
Les structures des complexes étudiés sont très variées : quelques exemples sont
donnés dans le tableau 16. D'une façon générale, les complexes asymétriques ont une
meilleure activité par rapport aux composés symétriques.
La seule caractéristique commune à tous ces dérivés repose sur la nature des groupes
labiles, qui sont toujours des ligands chloro. La configuration trans de ces ligands expli-
que la plus grande inertie dans les milieux biologiques, commune à tous ces complexes,
par rapport à leurs homologues cis.
La géométrie trans impose nécessairement un mode d'action différent de celui du
cisplatine. Bien qu'ils ne soient pas parfaitement connus pour tous les composés, plu-
sieurs mécanismes ont été avancés pour expliquer la cytotoxicité.
• Les complexes hétérocycliques de type 31 à 35 interagissent avec l'ADN par la mise
en euvre de deux effets complémentaires :
- 1)un effet alky/ant, qui se traduit par l'établissement d'adduits monofonctionnels,
ou de pontages interbrins ;
- 2) un effet intercalant, dû à la structure plane du motif hétérocyclique aromatique
(le dérivé de la quinoléine 33 est celui qui possède la meilleure activité interca-
lante).
• L'iminoéther 39 présente la particularité de former préférentiellement des adduits
monofonctionnels sur des résidus de guanine. Ces adduits sont d'une grande stabi-
lité, et n'évoluent que très peu au stade bidenté, c'est-à-dire au pontage proprement
dit. La conséquence directe est une faible déformation de la double hélice, ainsi que
l'indique la mesure de l'angle de déroulement (6°). Le mécanisme principal de l'acti-
vité cytotoxique est attribué à un blocage des ARN polymérases, conduisant à une
inhibition de la transcription.
• Les amines aliphatiques asymétriques (Pt") 36-38, et le complexe dePt, 40 (0M 335)
possèdent en commun des propriétés inductrices de l'apoptose sur divers modèles
cellulaires insensibles au cisplatine. Toutefois, le niveau d'activité in vivo ne reflète
que partiellement les résultats observés in vitro.