Page 312 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

268 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

abréviations : AMD 473, ZD 0473, JM 473
[CAS RN] : 181630-15-9
cis-[amminedichloro(2-méthylpyridine)]platine (Il)
Figure 35 : Structure de !'AMD 473
L'analyse radiocristallographique révèle un encombrement stérique en position axiale,
résultant de la proximité du groupement méthyle, situé à environ 3,2 de l'atome de
platine. Cette particularité structurale entraîne, pour l'AMD 473, une réactivité différente
à l'égard des nucléophiles par rapport aux complexes classiques.
1)La vitesse d'hydrolyse, deux fois plus lente que celle du cisplatine, autorise une
administration par voie orale.
2) Par sa relative inertie chimique, ce complexe présente un profil toxicologique très
favorable, se rapprochant de celui du carboplatine. Aucun phénomène néphrotoxique
ou neurotoxique n'a été observé au cours des premiers essais cliniques. La seule toxicité
dose-limitante est la myélosuppression (thrombocytopénie et neutropénie).
3) Comparativement au cisplatine, l'AMD 473 possède une faible réactivité face aux
biomolécules soufrées : ce complexe est réfractaire à l'inactivation cellulaire mettant en
jeu les thiols intracytoplasmiques tels que le glutathion. Ceci explique les bons résultats
généralement observés avec l'AMD 473 contre de nombreuses lignées cellulaires
résistantes au cisplatine. Toutefois, certaines tumeurs ovariennes peuvent développer
une résistance vis-à-vis de l'AMD 473; le mécanisme prépondérant semble lié à une
stimulation des systèmes de réparation de l'ADN.
8.2.3.2. AUTRES COMPLEXES HÉTÉROCYCLIQUES
Le remplacement des motifs ammine par des cycles imidazole (25, figure 36) diminue la
possibilité de formation de liaisons hydrogène avec les atomes de soufre des protéines,
tout en conservant une bonne affinité pour l'ADN. Outre une activité antitumorale inté-
ressante, ce complexe n'induirait que peu d'effets indésirables, en raison de sa faible
capacité de liaison aux protéines cellulaires habituellement impliquées dans les incidents
toxiques des complexes de platine.
La recherche d'une synergie d'action par introduction de ligands à propriétés interca-
lantes a également été envisagée. Ainsi, expérimenté sur des lignées tumorales ovarien-
nes, le complexe tétrapyridique 26 a révélé une activité supérieure à celle du cisplatine
et un faible niveau de résistance croisée.

25 26 ' 2
Figure 36 : Autres complexes hétérocycliques du platine