Page 313 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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12 COMPLEXES DUPLATINE
8.2.4. Complexes polyplatinés bifonctionnels
Dans l'optique de lutter contre les phénomènes de résistance, la conception de nou-
veaux complexes polyplatinés, renfermant de deux à quatre atomes de platine a été
entreprise dès la fin des années 1980.
8.2.4.1. COMPLEX ES DIPLATINÉS
Ils sont caractérisés par la présence de deux centres métalliques généralement
monohalogénés, reliés entre eux par une chaîne flexible hydrocarbonée [(CH,),, n = 4-9],
interposée entre les ligands amine. Ces complexes se différencient par la position (cis
ou trans) des groupes partants, par rapport à l'azote appartenant à la chaîne de jonction
(figure 37).

27: B88R 3171 (cis)

28 : BBR 3005 (trans)

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NH2-(CH2)4-NH2
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29
Figure 37 : Exemples de bisplatines antitumoraux
Ces composés ont révélé un effet cytotoxique élevé à la fois sur cellules isolées et
in vivo, y compris sur des lignées résistantes au cisplatine.
De nombreuses études sur l'interaction de ces complexes avec I'ADN ont montré que
les liaisons interbrins sont très majoritaires. L'isomérie géométrique gouverne le type de
pontage observé. Ainsi, le BBR 3171, par sa configuration cis établit des adduits entre
une guanine et une cytosine appartenant à la même paire de bases, alors que la géomé-
trie trans de son isomère BBR 3005 est favorable à des pontages longue distance entre
deux guanines. Contrairement au cisplatine et ses analogues, ces complexes 27 et 28
ne provoquent qu'une faible déformation de la double hélice, non reconnue par les pro-
téines HMG-1. En revanche, le complexe pyridique 29, très encombré, induit un impor-
tant degré de déroulement de l'ADN. Le mécanisme principal de la cytotoxicité réside
dans l'impossibilité de séparation des brins complémentaires d'ADN, phase essentielle
pour les processus de transcription ou de réplication.