Page 447 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16. ANTHRACYCLINES UTILISÉESEN THÉRAPEUTIQUE 403

Bien que des études réalisées chez la Souris aient mis en évidence une nette diminu-
tion de la liaison de la doxorubicine aux hématies et une augmentation de son élimination
biliaire et urinaire sous forme inchangée, son profil pharmacocinétique chez l'Homme
n'apparaît pas affecté en cas de coadministration ; en revanche la clairance et l'ASC de
2
l'épirubicine, surtout à dose élevée (135 mg/m ), sont significativement augmentées.
Parallèlement une augmentation (de 30 %) du t'/? 3 et une diminution de la clairance
(corporelle totale) du dexrazoxane sont observées.
Elle est administrée en perfusion de 15 minutes, 30 minutes avant la mise en place de
2
la perfusion de l'antitumoral, à raison de 1 g/m en Europe et de 0,5 g/m 2 aux États-Unis
2
pour 50 mg/m de doxorubicine ; pour l'épirubicine le rapport des doses est de 10. Elle
est préconisée dès le début du traitement en Europe et à partir de 300 mg/m 2 aux États-
Unis.
L'administration simultanée de dexrazoxane ne modifie pas la tolérance au traitement.
Une leucopénie plus sévère peut cependant être constatée parfois. Il provoque une dou-
leurà l'injection ; en revanche il exercerait un effet bénéfique lors d'apparition de nausées
sévères (de grade 3 à 4).
Une étude réalisée sur une population réduite de patients (14) a confirmé l'absence
de troubles cardiaques pendant le traitement et jusqu'à un an après arrêt, alors que le
taux des insuffisances cardiaques congestives était de 10 % chez les patients témoins
(33) pendant la même période.
L'abaissement de la toxicité cardiaque induite par le dexrazoxane permet de prolonger
la durée du traitement (9 à 11 cycles) et d'augmenter la dose totale administrée (700 à
1 000 mg/m?). II n'est pas clairement établi que cette association permet d'augmenter
le délai avant rechute et la durée moyenne de survie.
Les enfants et adolescents sont plus sensibles que les adultes à la toxicité cardiaque
2
des anthracyclines. Bien que la dose totale administrée n'ait pas dépassé 450 mg/m , il
a été observé chez des patients ayant été traités au cours de leur enfance et ayant
survécu jusqu'à l'âge adulte, jusqu'à 70 % de dysfonctionnements cardiaques, en
l'absence de cardioprotecteur.
La poursuite des études cliniques s'impose pour déterminer l'incidence de sa copres-
cription avec les anthracyclines sur la prévention de l'apparition tardive de troubles car-
diaques. Il est recommandé de faire des bilans hématologiques réguliers. Le dexra-
zoxane ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou allaitant et la prudence
s'impose chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Des essais ont été réalisés avec un agent radioprotecteur, l'amifostine (Ethyol;
NR2721 ), agissant par sa fonction thiol après biotransformation. Ce composé a déjà été
expérimenté pour la prévention du risque de neutropénie en cas d'utilisation combinée
de cyclophosphamide et de cis-platine et de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine.
Il est agréé aux États-Unis pour la prévention de la sécheresse buccale (xérostomie) lors
de la radiothérapie postopératoire ou survenant dans les cancers avancés de la tête et
du cou.
0
lL OH
H,Nu4 SP 'OH
2 1
H, 3H,O
amifostine métabolite actif