Page 448 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

404 MEDICAMENT IND UISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

Il est apparu chez des rats spontanément hypertensifs (SHR) que son effet cardiopro-
tecteur restait très modeste et qu'il ne permettait pas non plus de prévenir la perte de
poids induite parla prise de doxorubicine ; cette étude a en revanche permis de confirmer
son intérêt dans la prévention de la néphrotoxicité de cette anthracycline.
Il a été établi que la métallothionéine se comporte en épargneur de radicaux libres et
que son induction diminue la lipoperoxydation myocardique provoquée par la doxorubi-
cine. Des essais réalisés sur souris transgéniques surexprimant cette protéine spécifi-
quement au niveau cardiaque, ont confirmé son rôle protecteur quand son taux est mul-
tiplié par 10; elle se révèle à cet égard plus efficace que la catalase, dont l'action
d'épargne de radicaux libres ne se manifeste qu'à des concentrations 100 fois supérieu-
res aux concentrations physiologiques et dont l'effet est inversé quand le taux est mul-
tiplié par 200, contrairement à la métallothionéine. De nombreuses hypothèses ont été
émises pour tenter d'expliquer son effet cytoprotecteur:
- intervention des résidus cystéine de la protéine ;
- libération du zinc de la protéine puis capture par la membrane, ce métal exerçant un
effet stabilisant de membrane ;
-- formation d'un complexe avec le fer qui n'est plus disponible pour intervenir dans
l'activation de la réaction de Fenton et
- restauration de la viabilité de l'ADN par apport d'un atome d'hydrogène à une forme
radicalaire de l'ADN.
Enfin divers flavonoïdes à propriétés antioxydantes ont fait l'objet d'expérimentations
animales (F. VAN ACKER).

11. CONTRE-INDICATIONS
- Grossesse - allaitement.
- Hypersensibilité au produit.
- Antécédents cardiaques ou coronariens.
- Insuffisance hépatique ou rénale grave ; adapter au besoin les doses à la bilirubinémie
et à la créatinémie et
- Infections non éradiquées.
12. MODALITÉS D'EMPLOI, PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

12.1. MODALITÉS D'EMPLOI
Aux concentrations habituellement utilisées en clinique, il ne s'avère pas nécessaire de
prendre de précautions particulières pour éviter le contact des anthracyclines avec la
lumière, en cours de perfusion. Leurs dilutions dans le NaClà 9 % sont stables vis-à-vis
du PVC. Leurstabilité est améliorée à pH acide : l'abaissement du pH atténue le phénomène
d'absorption et de précipitation sur les parois. Il ne faut pas les associer (dans la même
perfusion) avec l'héparinate de sodium et le phosphate disodique de dexaméthasone.
La forme liposomale de daunorubicine doit être diluée dans une solution de glucose
à 5 % pour obtenir une perfusion renfermant de 0,2 à 1mg/mL à administrer en 30 à 60
min. Ces dilutions doivent être utilisées dans les 6 h ; elles sont incompatibles avec le
chlorure de sodium ou des agents bactériostatiques (alcool benzylique).
L'aclarubicine est instable en solution à pH <4. Les dilutions dans des solutions iso-
toniques de chlorure de sodium et des solutions à 5% de glucose doivent être utilisées