Page 446 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

402 MEDICAMENTINDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DEL'ADN

Le dexrazoxane, Cardioxane, est un cardioprotecteur agissant en chélatant les ions
métalliques, prévenant ainsi la production de radicaux libres cardiotoxiques sans altérer
l'activité antitumorale. Il chélate le fer libre et celui impliqué dans la formation du com-
plexe anthracycline-fer limitant ainsi la formation de radicaux libres, la lipoperoxydation
et prévenant l'apparition de la cardiotoxicité. Cet agent chélatant exerce d'autres
activités : il inhibe la topo-isomérase ll, prévient l'inactivation de la cytochrome c oxydase
par le complexe doxorubicine-fer et augmente la concentration en ARNm du récepteur
de la transferrine ainsi que la capture du fer par la cellule.
Son administration provoque une nette diminution (-- 40 %) de la concentration en
endothéline, biomarqueur de la cardiotoxicité des anthracyclines.
Les essais réalisés in vitro ont mis en évidence que le dexrazoxane inhibe la liaison de
la doxorubicine aux hématies : de 30 à 60 % selon la dose ; des deux sites de liaison de la
doxorubicine à l'hémoglobine, c'est celui de basse affinité et haute capacité qui est con-
cerné. ladiminution de la constante d'association des anthracyclines à l'hémoglobine des
hématies pourrait donc contribuer également à l'effet cardioprotecteur du dexrazoxane.
Le pic plasmatique obtenu 15 minutes après perfusion de 500 mg/m? est de
36,5 mg/L. La demi-vie de distribution (t 112 a) est de l'ordre de 15 minutes et le volume
de distribution est voisin de 1,1L/'kg. Sa liaison aux protéines plasmatiques est très
faible, généralement < 2 %. Sous l'influence de la déshydropyrimidine amidohydrolase
(DPHase), le dexrazoxane subit une hydrolyse des deux fonctions imide, conduisant aux
amido acides 1, Il puis Ill.

dexrazoxane
O OHPar ~HPase
à'"con d'
H }), N ,-cooH Hooc N , o
NH
)- N
HNoc
)-
e
DHPase ~ / DHPase Il
HOOC
".,coo
H,Noc' )
H,C c oNH,
Ill

l'élimination, à 40 % sous forme inchangée, se fait majoritairement par voie urinaire
avec une demi-vie (t'? B) de 2 à 4 h ; 60 % de la dose administrée sont éliminés en 24 h
chez l'enfant et l'adolescent et 40 % chez l'adulte.