Page 441 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16. ANTHRACYCLINES UTILISÉES EN THÉRAPEUTIQUE 397

et al., 1993. SERAFINO et al., 1999). Ce phénomène est souvent rencontré à des concen-
trations de l'ordre de 0.05 à1M mais ne l'est plus lors de l'utilisation de concentrations
supracliniques (> 5 µM). Dans ce cas, la mort cellulaire s'explique par des mécanismes
non physiologiques.

6.8. ARRÊT DU CYCLE CELLULAIRE
Plusieurs études ont précisé l'impact des anthracyclines sur le cycle cellulaire. Elles le
bloquent en phase G2 (FoRNAI et al., 1996. KONOPA et al., 1988. LING et al., 1996).
Récemment, LING Y.H. et al. ont confirmé le blocage en phase G2-M et mis en évidence
l'induction par la doxorubicine d'une altération de l'activité du complexe P 34
(CDC2)/cycline B1, jouant un rôle clé dans la régulation de la phase G2-M, dans des
cellules synchronisées de la lignée P 388 (LNG et al., 1996).
6.9. AUTRES MÉCANISMES
D'autres mécanismes d'action ont été proposés pour expliquer l'activité cytotoxique des
anthracyclines. Ainsi, il a été mis en évidence que certaines anthracyclines :
- sont responsables de l'induction du phénomène de différenciation de cellules leucé-
miques et de cellules de tumeur du sein (FoRNARI et al., 1994. DINNEN et al., 1993) ;
peuvent interférer avec les phénomènes de polymérisation de la tubuline et avec le
cytosquelette (CoLoMo et al., 1988. MoLuNARI et al., 1990), et
peuvent supprimer l'expression de gènes régulateurs de croissance spécifique (tro
et al., 1990. FoRNARI et al., 1996);
inhibent l'induction de NO synthase (/NAGAKl et al., 1999) dont l'implication dans les
processus cancéreux et infectieux a été suggérée.

7. INDICATIONS
Deux grands types d'indications sont à distinguer pour les anthracyclines :
- les leucémies et les lymphomes qui concernent essentiellement la daunorubicine et
son analogue non méthoxylé en 1, l'idarubicine. Ainsi la seconde a été expérimentée,
associée au chlorambucil et à la dexaméthasone, en administration orale, dans le
traitement du lymphome non hodgkinien de bas grade, avec un taux de réponse glo-
bal de 83 %;
les tumeurs solides pour la doxorubicine, l'épirubicine et la pirarubicine. les principa-
les indications de la doxorubicine et de l'épirubicine sont : le cancer du sein et de
l'ovaire, le sarcome des os et des tissus mous, les tumeurs solides de l'enfant (neu-
roblastome, néphroblastome ou tumeur de Wilms, cancer ORl, sarcome d'Ewing,
ostéosarcome), les cancers du poumon, de l'estomac et de la vessie.
La daunorubicine et la doxorubicine, sous forme de liposomes (DaunoXome et Caelyx),
sont indiquées dans le traitement du sarcome de Kaposi cutanéomuqueux extensif ou
viscéral, chez des patients à un stade avancé de l'infection par le VIH (CD4 < 200/mm?).
Depuis 1999, la FDA a, en outre, autorisé l'utilisation du Caelyx pour le traitement des
tumeurs ovariennes devenues résistantes au paclitaxel et aux dérivés du platine.
Pour la pirarubicine, l'indication unique est le cancer métastatique du sein avec
récidive locale.
la valrubicine s'est révélée efficace dans le contrôle de la réaccumulation du liquide
d'ascite chez des patientes atteintes de cancers gynécologiques, avec 50 % de