Page 438 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

394 MEDICAMENTINDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

même comportement des anthracyclines en présence de réducteur (GAUANo et al.,
1992) la réaction étant fortement favorisée lorsqu'une fonction phénolique se trouve sur
la position 6.
... O' OH CH,
+H'
te e
o· o· 2
'
superoxyde superoxyde
Daunorubicine Semiquinone
OH OH OH OH

Méthylure qulnonlque OH 10-désoxydaunomycinone
H,Cfr!
+ oH,
Hydroquinone
Daunosamine
Figure 16 : Production d'espèces radicalaires à partir d'anthracyclines

En présence d'oxygène et d'entités radicalaires anthraquinoniques, il se formera des
radicaux anion superoxyde, hydroxyle et du peroxyde d'hydrogène qui seront également
toxiques pour l'ADN.
Une autre hypothèse de mécanisme d'action, proposée par l'équipe de Koch, impli-
que la formation d'adduit avec l'ADN par production de radicaux en présence d'oxygène,
d'un composé réducteur, du fer et la daunomycine ou la doxorubicine. La formation de
complexes entre anthracycline et fer était déjà connue comme favorisant la production
d'espèces radicalaires en présence d'oxygène (GANNt et al., 1985). Ces molécules se
lient très fortement aux ions ferriques et forment un complexe qui en présence d'un
réducteur, va augmenter la vitesse de production des adduits. Nous avons vu précédem-
ment que les adduits se forment lorsqu'une production associée de formaldéhyde est
possible. Un mécanisme d'action (figure 17) conduisant aux adduits, en présence ou en
absence de rubicine, est proposé.
La formation des complexes rubicine/fer augmente la production de radical hydroxyle
qui, en présence d'aminoalcool (exemple du tampon tris), génère du formaldéhyde par
une réaction de Fenton (TAArJES et al., 1997). La production de formaldéhyde est éga-
lement observée avec la spermine, amine possédant une forte affinité pour l'ADN, en
présence de glutathion dans un tampon phosphate.
D'autres travaux, visant à piéger les espèces radicalaires, conduits en présence de
superoxyde dismutase, catalase et glutathion peroxydase, permettent la cytoprotection.
Lors de ces expérimentations qui mettent en jeu cellules et enzymes, l'hypothèse d'une
cytoprotection, s'exerçant plutôt au niveau de la surface cellulaire, est envisagée car ces
protéines de hautes masses moléculaires ne traversent pas les membranes.