Page 433 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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6. MÉCANISME D'ACTION
Le mécanisme d'action des anthracyclines est multiple et bien que cette famille soit
utilisée en thérapeutique depuis de nombreuses années, il est sujet à controverse.
Le tableau 11 résume les différents mécanismes qui conduisent à l'effet cytotoxique
global. La principale cible de cette famille est l'ADN. L'action des anthracyclines se résu-
merait plus à une destruction directe de l'ADN plutôt qu'à une baisse de sa production.
Tableau 11 : Principales cibles et effets des anthracyclines
mécanisme effet
intercalation entre des paires de base d'ARN inhibition de la réplication
ou d'ADN
liaison interbrin de l'ADN inhibition de la réplication
formation du complexe clivable cassures de un ou deux brins
avec la topo-isomérase Il
formation de radicaux destruction de macromolécules,
d'ADN ou d'ARN
peroxydation lipidique
inhibition d'autres enzymes inhibition de la synthèse d'ADN Ou d'ARN,
ou d'enzymes détoxifiantes
action sur les membranes modification des fonctions membranaires

6.1. INTERCALATION ENTRE DES PAIRES DE BASES D'ADN
Les résultats des études les plus anciennes, recherchant le point d'impact des anthra-
cyclines, ont mis en évidence leurs interactions avec la biosynthèse de l'ADN et en par-
ticulier avec les mécanismes d'intercalation et d'inhibition de l'ADN polymérase.
En 1987, les travaux de l'équipe de WANG, exploitant des techniques cristallographi-
ques, ont démontré le phénomène d'intercalation. La formation d'un complexe de struc-
ture 2: 1 entre la daunorubicine et un oligonucléotide de type double brin d(CGTACG),
a permis de mettre en évidence l'interaction du chromophore entre les bases 5'-CpG3'
dans une hélice de type B déformée (figure 11).

système polycyclique
0 OH
14
CH,R

c} /
k

Figure 10 : Structure générale des anthracyclines