Page 430 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

386 MEDICAMENTSINDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

Tableau 9 : Étude comparative des paramètres pharmacocinétiques
de la daunorubicine et de sa forme liposomale
Cérubidine DaunoXome
ASC µg/h/mL 10,33 375,3
+v2y(h) 55,4 5,2
clairance (mUmin) 233 6,6
Cmax
- à 40mg/m? 0,4 14,8-22
- à 80 mg/m? 33,4-52,3

Cette formulation liposomale a notamment été préconisée en traitement du sarcome
de Kaposi chez des malades atteints du VIH en combinaison avec des inhibiteurs de
protéases (indinavir, ritonavir). Comme le font apparaître les résultats du tableau 10,
l'association de ces deux thérapeutiques antitumorale et antirétrovirale ne justifie pas de
modifications de la posologie du DaunoXome (40 à 50 mg/m?).
Tableau 10 : Paramètres pharmacocinétiques du daunoXome administré seul
et associé à des inhibiteurs de protéases
daunoXome daunoXome + indivavir daunoXome + ritonavir
C max g/mL) 16,3 ±2,8 15,1± 4,9 14,5±2,8
Vd (Lm?) 0,3 ± 0,1 0,5±0,3 0,4 ± 0,2
1/2 vie d'élimination (h) 5,6±26 5,8±2,1 6,5 ±3,9
clearance Uh/m 2 3,2 ± 1,6 4,2 ±1,4 4,3±1,0

Chez la rate, il convient de noter qu'un prétraitement réalisé par le tamoxifène modifie
la distribution et le métabolisme de la doxorubicine. Il augmente l'aire sous la courbe au
niveau plasmatique et des cellules sanguines, provoque une diminution significative du
volume apparent de distribution et augmente (de 40 %) le taux d'élimination par voie
biliaire. Malgré l'augmentation de la concentration plasmatique en doxorubicine, la con-
centration biliaire ou urinaire en doxorubicinol - métabolite plus (cardio)toxique - est
nettement diminuée (-- 50 %). Enfin la diminution de la concentration plasmatique en
endothéline (marqueur de la cardiotoxicité de la doxorubicine) est beaucoup plus faible
qu'en l'absence de prétraitement : de 2 µg/mL à 6 µg/mL au lieu de 20 µg lors de l'admi-
nistration de la seule doxorubicine. Ceci pourrait être relié à une diminution de la forma-
tion de doxorubicinol et (ou) aux propriétés antioxydantes du tamoxifène ou encore à sa
capacité à diminuer l'entrée du calcium dans la cellule par blocage des canaux calciques
(annulant ainsi l'effet inverse provoqué par le doxorubicine).
L'administration prophylactique de fluconazole en vue de limiter les infections fongi-
ques induites par la neutropénie qui accompagne le traitement par la doxorubicine ne
modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de cette anthracycline, après adminis-
tration chez le Singe rhésus.
L'intégration de la doxorubicine dans des liposomes « furtifs » (Caelyx) a pour avan-
tage de permettre sa concentration dans les cellules tumorales : jusqu'à 22 fois les con-
centrations obtenues avec la doxorubicine dans les cellules du sarcome de Kaposi. Les
capillaires des néovaisseaux (induits par les facteurs de croissance sécrétés par les cel-