Page 431 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16. ANTHRACYCLINES UTILISEES EN THERAPEUTIQUE 387

Iules tumorales) laissent passer au travers de leurs pores (plus larges) des molécules de
la taille de ces liposomes (100 nm). Cette accumulation est également favorisée par
l'absence de capture de ces liposomes par les cellules de Kupffer du foie et par les
macrophages de la rate. Ils sont entourés de polymères de polyéthyléneglycol
(pégylation) qui inhibent leur entrée dans ces cellules et multiplient leur demi-vie plas-
matique par un facteur 100 (t 112 passant de 40 min à 55 h).
Dans le cas particulier de l'épirubicine, la position équatoriale de l'hydroxyle en 4'
permet une conjugaison avec l'acide glucuronique conduisant à la formation de glucu-
ronides d'épirubicine et d'épirubicinol en concentrations 5 à 10 fois supérieures à celles
des analogues non conjugués, 1 à 2 heures après injection. Cette particularité explique-
rait les moindres myélo et cardiotoxicités de l'épirubicine.
OH R&Juc7 • alcc,ol fyirubicinol
0
):o=HzOH
] OH
Çy<
I •
J'~.J!Y •glyconcs (doxorubicinonc cc doxorubicinol)
OCH 3 O OH O~ Coupure de la liaison osidique conduisant aux
Conjugaison avec T'acide glucuroni..- NH
glucurondes d'épirubicine et d'épirubicinol
Figure 8 : Voies de métabolisation de l'épirubicine
L'idarubicine subit une rapide et large distribution dans tous les tissus ; son volume de
distribution est de ce fait très élevé :2,250 L. Son taux de liaison aux protéines plasmatiques
est de 97 % et celui de son métabolite actif, l'idarubicinol, est de 94 %. Après administration
par voie orale, l'idarubicine est rapidement mais incomplètement absorbée : 30 % ; la bio-
disponibilité après métabolisation hépatique est voisine de 30 % mais elle peut varier entre
4 et 50 %. L'absorption orale peut être légèrement augmentée par la prise simultanée de
nourriture, sans que le profil pharmacocinétique de l'idarubicinol, son principal métabolite
actif, soit modifié dans ce cas. Après administration orale de 10-15 mg/m?, la Cmax est de
4-10g/L; elle est atteinte après 4 h tout comme celle de l'idarubicinol dont la Cmax est
de 15-40 g/L. La concentration en ce métabolite est supérieure à celle de la molécule mère,
2 h après administration. Les Cmax et ASC dans le sang total sont 3-4 fois supérieures à
leurs valeurs plasmatiques pour l'idarubicine et 1,5-2 fois supérieures pour l'idarubicinol ;
en effet les concentrations dans les cellules sanguines et de la moelle osseuse sont 200 fois
supérieures aux concentrations plasmatiques. Le rapport des ASC idarubicinol/ASC idaru-
bicine après administration orale est comparable à celui observé après administration IV :
2,5-20 et 4-20. L'idarubicine subit un métabolisme intense conduisant principalement à son
dérivé 13-hydroxylé, l'idarubicinol; le taux d'idarubicine éliminé parvoie urinaire est < 2 %.
Le taux global d'élimination urinaire est de 5 % après administration orale et 15 % après
administration IV. Bien que l'élimination par voie biliaire ait été établie, son taux reste
incertain; une étude fait état d'un taux de 4 %, 7 jours après administration.
L'aclarubicine est très rapidement distribuée dans l'organisme, avec des demi-vies
courtes pour les phases initiales de distribution : t/? =2,6 min, t"? = 23 min et une
t 1 i 2 yde 3 h. Elle subit une métabolisation rapide et intense:
- au niveau des sucres : réduction de la cétone du sucre terminal conduisant au L-ami-
cétose (M,) ou au rhodinose (N,), hydrolyse libérant le sucre terminal (S,) ou les deux