Page 436 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

392 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DEL'ADN

_a_2 5'

6'

3'
Figure 12 : Proposition de modèle d'interaction et de liaison covalente interbrin des
rubicines avec l'ADN (avec mise en jeu de formaldéhyde)
X- H, daunorubicine ; X - OH, doxorubicine
Une étude réalisée par l'équipe de J.B. CHAIRES a permis de confirmer les résultats
cristallographiques de l'équipe de WANG en mettant en jeu des études en solution. Ils ont
démontré que la daunomycine se lie à des oligonucléotides ou à l'ADN naturel, qu'elle
forme des liaisons interbrin en présence de formaldéhyde, que cette réaction est
régiospécifique et qu'elle exige l'implication d'une guanine (LENG et al., 1996).
Suite à ces travaux, une nouvelle bisanthracycline (WP631) a été modélisée et syn-
thétisée (CHAIRES et al., 1998). Lors d'études cristallographiques à haute résolution des
anthracyclines liées à l'ADN, il fut remarqué que dans les complexes non covalents avec
les oligonucléotides un ratio 2:1 en faveur de la drogue est observé. Les deux molécules
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sont intercalées et pointent leur fonction amine N ' en direction du centre de l'hexanu-
cléotide, celles-ci se retrouvant à une distance de 6 à 7 A l'une de l'autre (figure 15a).
Une stratégie de synthèse, reliant ces deux fonctions par l'intermédiaire d'un lien de
longueur approximative de 7 A, a conduit au composé WP631 (figure 15b, c). Cette molé-
cule a été caractérisée et le phénomène de bisintercalation prouvé expérimentalement.
De plus, son action sur des souches cancéreuses résistantes aux anthracyclines a été
mise en évidence.
..,_,.
MO2
5A
,, -- -XT2· -3-,
0 on 'A'
HO ô »M,OH H:,CO O OH OR'
H,C:0 0 OH OH
H,O,l • HOCOCHzA
A •OH
0 0 OOH
~CHzOH OH
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~
H,00 0 OH OR' H,C:0 0 OH OR'
Figure 13 : Production de formaldéhyde par la réaction de Baeyer-Villiger sur les
anthracyclines CR - H, daunorubicine ; R - OH, doxorubicine)