Page 439 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16. ANTHRACYCLINES UTILISÉES EN THÉRAPEUTIQUE 395

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Figure 17 : Mécanisme proposé mettant en jeu la production de formaldéhyde et la
formation d'adduits avec !'ADN par l'intermédiaire d'une production
radicalaire en présence de fer
Cependant, l'origine radicalaire de l'activité cytotoxique a longtemps été proposée
comme principal mécanisme d'action, mais les concentrations d'anthracyclines utilisées
lors des expérimentations sont dans la plupart des cas supracliniques (10-500 M). Lors
de l'utilisation de concentrations plus faibles, cette détection ne se fait que très tardive-
ment suggérant un mécanisme indirect (BACHuR et al., 1978).
Remarque : la toxicité myocardique qui représente un des facteurs limitants de l'uti-
lisation des anthracyclines en thérapeutique, s'explique notamment par la faible concen-
tration en catalase de ce tissu ; Il se produit une forte élévation de la concentration en
radicaux superoxyde dont les effets délétères sont accentués par l'effet inhibiteur des
anthracyclines sur la production de la glutathion peroxydase, impliquée dans les proces-
sus réparateurs. On peut donc aisément comprendre que la conjugaison de l'ensemble
de ces facteurs explique la sensibilité particulière de ce type de tissu.
Pour éviter ces effets secondaires, des agents cytoprotecteurs dérivés du noyau
dioxopipérazine ont été utilisés. L'ICRF-187 ou dexrazoxane (Cardioxane), synthétisé à
l'lmperial Cancer Research Fund laboratory, est actuellement utilisé en prévention de la
cardiotoxicité de la doxorubicine (figure 18). Sa structure comprend deux imides cycli-
ques qui peuvent par hydrolyse, être transformés en dérivés apparentés à l'acide
éthylène diamine tétracétique (EDTA). Complexant les ions ferriques, il permet d'inhiber
la formation de complexes anthracycline-Fe 3 + (vide infra).
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Figure 18 : Dexrazoxane ou ICRF-187
6.4. INTERFÉRENCES AVEC LA TOPO-ISOMÉRASE II
En 1984, des travaux de K.M. TeweY et al. démontrèrent que l'adriamycine est respon-
sable de la cassure de brins d'ADN en relation avec son action sur la topo-isomérase de