Page 440 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

396 MEDICAMENTINDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

type Il. Le mécanisme d'action qui est détaillé dans le chapitre 13 est directement en
rapport avec la stabilisation irréversible d'un complexe ternaire entre ADN, enzyme et
anthracycline. La rupture de brin est spécifique d'une séquence d'oligonucléotides (cf.
mécanisme des topo-isomérases, chapitre 13) et est différente de celle rencontrée lors
des phénomènes d'intercalation, suggérant qu'il s'agit bien d'une interaction mettant en
jeu un complexe ternaire anthracycline, enzyme et ADN.
Depuis cette observation, de nombreuses études concernant cette propriété ont été
réalisées. La topo-isomérase Il est une des cibles les plus probables pour expliquer
l'activité antitumorale de cette famille. Une des raisons les plus évidentes est que la
propriété pour une cellule cancéreuse de devenir résistante, est souvent associée à une
baisse du niveau de production de cette enzyme et donc à une diminution des cassures
de l'ADN. Cependant d'autres travaux permettent de suggérer que cette corrélation n'est
peut-être pas aussi simple et qu'il est difficile de comparer cytotoxicité et observation
de cassures de brins d'ADN. Parmi toutes les anthracyclines, un sous groupe corres-
pondant aux morpholino-anthacyclines se distingue par son mode d'action. Le groupe
morpholinique sur la position 3' du sucre empêche l'interaction avec la topo-isomérase
de type Il. En revanche une inhibition sur la topo-isomérase I a été mise en évidence,
mais il n'est pas certain qu'elle soit corrélée à la cytotoxicité de ces molécules (WASSER-
MANN et al., 1990). Il en est de même pour la doxorubicine dont l'activité recouvre prin-
cipalement les topo-isomérases de type Il mais aussi de type 1 (FOGLES0N et al., 1992).
6.5. INTERFÉRENCES AU NIVEAU DE L'HÉLICASE
De récentes études ont mis en évidence une inhibition de l'hélicase (F0RNARI et al., 1994.
BAcHuR et al., 1992, 1998). La présence d'anthracyclines, préférentiellement au niveau
de sites GC, pourrait être une explication de l'empêchement de la séparation des deux
brins par cette enzyme. Bien que ces études aient été réalisées sur des modèles enzy-
matiques isolés, il est intéressant de noterque les concentrations utilisées correspondent
à celles rencontrées en clinique. Il y aurait donc une nouvelle possibilité d'action sur une
cible enzymatique, mais ceci devra être vérifié sur des modèles cellulaires.
6.6. EFFETS SUR LA MEMBRANE ET PEROXYDATION LIPIDIQUE
Les effets des anthracyclines sur les membranes sont associés à leur affinité pour les
phospholipides chargés négativement. Il en résulte une altération des fonctions mem-
branaires. Ce type d'interaction est indépendant de processus radicalaires ou de phé-
nomènes d'intercalation.
Les résultats des différentes études ont mis en évidence : une augmentation de la
croissance cellulaire à faibles concentrations et une inhibition à dose plus élevée (CH
et al., 1989).
Par ailleurs, la génération de radicaux libres à partir des anthracyclines peut conduire
à la peroxydation lipidique et plus particulièrement au niveau de la membrane. L'ensem-
ble des travaux effectués, montrant la présence de ces entités réactives, a cependant
été réalisé à des concentrations très élevées (20 à 100 M) très éloignées des conditions
thérapeutiques. Ceci tendrait à prouver que ce phénomène est vraisemblablement peu
impliqué dans l'action antitumorale des anthracyclines (Gwnrz et al., 1999).
6.7. INDUCTION DE L'APOPTOSE
Il semble clair que l'une des conséquences du traitement par la doxorubicine et la dau-
nomycine est l'induction du phénomène d'apoptose (SKADANOwSKI et al., 1993. LING