Page 435 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16. ANTHRACYCLINES UTILISEES EN THÉRAPEUTIQUE 391

addition (cf. 6.3.). Au début des années 90, d'autres travaux ont permis d'isoler de nou-
velles anthracyclines destinées, en particulier, à contourner les phénomènes de résistance
acquise. Ainsi la (cyanomorpholino)doxorubicine (cf. sous-chapitre 2, figure 11)s'est révé-
lée agir en réalisant des liens interbrins et intrabrins mais surtout en s'affranchissant de
conditions réductrices préalables (CuuNANE et al., 1993). Le phénomène observé est
réversible à haute température, le chromophore et la morpholine étant retrouvés dans les
sous produits isolés. CULLINANE et PHLIPS ont émis l'hypothèse de l'intervention d'un grou-
pement amino N d'une désoxyguanosine associé à un déplacement du groupement
nitrile. Un deuxième événement, conduisant à la liaison interbrin finale, met en jeu la cétone
en 13 et l'azote N? d'une autre désoxyguanosine. Poursuivant ces travaux, cette équipe a
observé le même phénomène avec la doxorubicine, bien que celle-ci ne possède pas le
groupement cyanomorpholinique. Pour observer la liaison interbrin, la séquence 5'GpC3'
est nécessaire et la doxorubicine doit être en présence d'un réducteur (Currs et PHILIPS,
1995). La participation de deux groupements aminés de deux désoxyguanosines situées
sur chaque brin est indispensable à la réaction (VA ROSMALEN et al., 1995). Du fait de
l'instabilité de ces adduits, les types de liaisons n'ont pu être caractérisés.

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Figure 11 : Structure en deux dimensions du complexe d(CGTACG)-daunorubicine
(1 : 2)

En 1991, l'observation d'un adduit entre daunomycine-formaldéhyde et brin (CG),
caractérisé par cristallographie (WANG et al., 1991), met en évidence la présence d'un
pont méthylénique. En 1996, l'équipe de KocH démontre que les conditions réductrices
ont un rôle de génération de radicaux superoxyde et de peroxyde d'hydrogène qui seront
à l'origine de la production de formaldéhyde par l'intermédiaire d'une réaction de Fenton
in situ (cf. 6.3.). Le pont méthylénique peut être créé entre la fonction amine en N?' et la
fonction amine d'une guanine à proximité, par génération de formaldéhyde (TAATJES et al.,
1996) (figure 12). De plus, une réaction de Baeyer-Villiger sur le C 13 peut conduire, en
présence de peroxyde d'hydrogène, à la formation de formaldéhyde, c'est-à-dire dans
des conditions d'oxydation et non de réduction comme les précédentes hypothèses le
suggéraient (TArJES et al., 1997) (figure 13). A la suite de ces travaux, ce groupe a carac-
térisé les adduits entre formaldéhyde, daunorubicine ou doxorubicine qu'ils ont appelés :
daunoforme et doxoforme (figure 14). Ces adduits sont instables et s'hydrolysent facile-
ment en dérivés mono-oxazolidiniques de leur composé d'origine (FNck et al,, 1997).
Ces molécules sont 150 fois plus cytotoxiques sur des lignées de cancer du sein MCF-
7 et 10.000 fois sur la lignée résistante MCF-7/ADR. Cette cytotoxicité est attribuée à
une augmentation de la lipophilie et est indépendante de conditions d'oxydoréduction.