Page 483 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16 ANTHRACYCLINES : PERSPECTIVES 441

2.11.2. Mode d'obtention
Il est obtenu à partir de la nogalamycine 115; celle-ci subit une hydrolyse alcaline de la
fonction ester suivie d'une décarboxylation conduisant à la nogamycine 117 qui subit
une transéthérification par traitement dans le méthanol chlorhydrique au reflux.
OH

115 OH H
nogalamycine
H,CO~ '\. NaOH
HG
OC,
OH
H
(CH,),A

H
<al

CH, OCH,
~OH.HCI
OH
H

nogamyci ne

Diverses approches de synthèse totale ont été élaborées. L'accès au tétracycle du
ménogaril a notamment été décrit par W.D. WULFF et al. La stratégie repose sur la créa-
tion des deux cycles centraux par une réaction d'anellation entre un complexe carbéni-
que de Fischer et une alcyne, suivie d'une réaction de Friedel-Crafts aboutissant au
tétracycle 121. L'aromatisation du cycle C conduisant à l'anthracyclinone 123 est réa-
lisée par bromation/déshydrobromation (Br,/AgO). Il se produit parallèlement une réac-
tion d'échange au niveau du groupe (CH,)Si; le brome ainsi fixé sur le cycle A permettra
l'introduction du sucre par réaction de Grignard. Cette séquence en 10 étapes partant
du 2,5-dibromo-1,4-diméthoxybenzène permet d'accéderau tétracycle 123 avec un ren-
dement global de 8 %.