Page 478 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

436 MÉDICAMENTS INDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DEL'ADN

2.8.2. Données pharmacocinétiques, indications
L'I-DOX est caractérisée par un temps de demi-vie d'élimination court (a: 5 min, [:0,8h,y:
13
15h). Il se forme de nombreux métabolites (10) le plus important étant l'alcool (C ) 93 dont
1
le t 12 d'élimination est de 13h; ce métabolite exerce également une activité cytotoxique.
L'I-DOX a été expérimenté dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules,
du cancer du côlon et du cancer du sein à la posologie de 80 mg/m, toutes les 3 semaines
pendant au maximum 6 cycles; les taux de réponse partielle ont été de 6%,5,5 % et 14 %.
2
La myélotoxicité se manifeste au-delà de 62 mg/m • Bien que moins cardiotoxique que la
,
doxorubicine, elle provoque des arythmies ventriculaires (11 %) et supraventriculaires (15 %).
~ CH3
oc, ô on O
,c7) ss
(
1
2.9. DA-125
2.9.1. Structure
C'est le chlorhydrate de 14-O(3-aminopropionyl)-10-O(2,6-didésoxy-2-fluoro-a-L-talo-
pyranosyl)adriamycinone 94.
C'est une prodrogue issue de l'estérification de la fonction alcool en 14 de l'adriamy-
cinone par la [-alanine. La présence d'un atome de fluor en 2' renforce la liaison éther
et permet de prolonger la durée de vie de l'aminoglycoside limitant la libération de l'agly-
cone à faible niveau d'activité antitumorale et toxique. Du fait de l'absence de fonction
amine au niveau du sucre (empêchant la formation d'un sel soluble dans l'eau), l'anthra-
cycline 103 (cf. 2.9.4.) a été transformée en une prodrogue par formation d'un ester (au
niveau du cétol) ; parmi les divers aminoacides expérimentés, c'est la 13-alanine qui con-
duit à l'ester le plus stable en milieu aqueux.
2.9.2. Mode d'obtention
La fixation de la daunomycinone 97 sur le 3,4-di-O-acétyl-1-bromo-2,6-didésoxy-2-fluoro-a-
L-talo-pyranose 96est réalisée par une réaction de type Koenigs-Knorr utilisant HgO/HgBr.
Après libération des hydroxyles du sucre par saponification de 98, la transformation du grou-
pement 8-méthylcétone 99 en cétoester 102 est réalisée via la bromocétone 100.