Page 524 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

482 MEDICAMENTSINDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

• Métabolisme
Des études métaboliques ont montré que le bisantrène subissait très peu de biotrans-
formations.
• Élimination
La voie d'élimination prépondérante est biliaire. Une faible quantité de produit
inchangé (3,6± 1,6 %) est retrouvée dans les urines en 48 h.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

• Activité antitumorale
Le bisantrène présente des propriétés cytotoxiques à la fois contre des cancers héma-
tologiques et des tumeurs solides. Son action est également significative vis-à-vis du
mélanome B16 et du sarcome ostéogénique de Ridgway. De façon analogue à la
mitoxantrone, la cytotoxicité se manifeste à la fois sur les cellules en phase proliférative
ainsi que sur celles en phase G3.
• Propriétés antiagrégantes plaquettaires
Plusieurs travaux ont démontré la puissante activité antiplaquettaire du bisantrène,
supérieure à celle de la mitoxantrone, vis-à-vis de différents agonistes. Alors que la
mitoxantrone inhibe l'agrégation des plaquettes induite par l'adrénaline avec une puis-
sance comparable à celle de l'aspirine, le niveau d'activité du bisantrène est proche de
celui de l'indométacine, avec une abolition presque totale de la production de PG E, et
de Tx A, plaquettaires pour une concentration de 16 M.
Cette propriété a été impliquée dans l'activité biologique de cette substance dans la
modification de la production des métastases, de même que dans la modulation des
réponses immunitaires de l'hôte.
• Résistance
Le bisantrène est un produit de choix pour expliquer ce phénomène. La résistance
cellulaire se traduit par un efflux actif de l'agent cytotoxique, sous l'influence d'un trans-
porteur membranaire (la glycoprotéine P ou P-gp), codée par le gène mdr1.
Les éléments structuraux requis pour les substrats de la glycoprotéine P ont été
définis par SEEuG, en 1998, à partir d'expériences de modélisation moléculaire réalisées
sur une centaine de ligands différents ; ces résultats ont été affinés ultérieurement (van
VEN et al., 2001).
Les interactions substrat/protéine font intervenir principalement des liaisons hydro-
gène par l'intermédiaire de motifs riches en électrons r représentés dans la figure 4. Il
s'agit généralement d'atomes d'oxygène, d'azote, ou de soufre, selon les ligands. En
fonction de la distance séparant les atomes concernés, deux catégories d'interactions
(type I, ou type Il) peuvent être distinguées.
La structure tridimensionnelle du bisantrène (cf. 3.2.) met en évidence dans chaque
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chaine latérale, deux systèmes azotés (N 1 6 N?? et N '-N 2 ?'y fortement donneurs d'élec-
trons, donc susceptibles d'établir des liaisons hydrogène avec la glycoprotéine P. A
l'intérieur de chaque sous-structure, les distances interatomiques correspondantes, voi-
sines de 3,7 A, sont parfaitement compatibles avec des interactions de type Il.
Cette multiplicité de points d'ancrage potentiels sur la glycoprotéine P expliquerait la
forte affinité du bisantrène pour ce constituant cellulaire, et par là même, le haut degré
de résistance observé lors des traitements par ce composé.