Page 674 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

632 PRINCIPES ACTIFS INTERFÉRANT AVECLA TUBULINE (POISONS DUFUSEAU}

Ce couplage peut être réalisé par une peroxydase, mais aussi chimiquement par la
réaction de Polonovski-Potier : le N-oxyde de catharanthine 8 est trifluoroacétylé à
- 70 °c conduisant au produit de fragmentation cinétique 9c en équilibre de population
avec son conformère thermodynamique 9t (les tensions du système dihydropyridinium
dans 9t sont diminuées). A basse température, seul le conformère 9c existe avec
rétention de la conformation du système quinuclidinique de la catharanthine : l'attaque
du dièneiminium de 9c par le carbone 10 de la vindoline, le plus riche en électrons, se
fait par la face si. Au-dessus de - 50 °C 9t devient majoritaire : le cycle dihydropyridini-
que se « retourne », masquant la face si du dièneiminium, aboutissant ainsi au dérivé
épimère 16'R, dénué d'activité (vide infra).
La transformation en anhydrovinblastine 7 est complétée par réduction de l'iminium
au moyen de NaBH,. Le rendement en anhydrovinblastine à partir de catharanthine et
de vindoline avoisine 60 %. Une autre méthode est proposée portant le rendement à
80 % quand l'intermédiaire 9c est formé en deux étapes paroxydation biomimétique par
Fel de la catharanthine (transfert monoélectronique).
L'anhydrovinblastine peut conduire avec un rendement de 30 % à la vinblastine 1
suivant la séquence du schéma 2 :
A;

1/ac.m-CI-perbenzoique
'2"F__ •. 2ra
±nnyaride trittuoroactique
~ H ~ 'H
7
OAc /, OH
%f
r.
T 1 (OAch LH a», {

Schéma 2

Les synthèses totales ont porté principalement sur la préparation de la partie « clea-
vamine » et son couplage avec la vindoline. L'apport le plus important est celui de
M.E. KUEHNE qui a abouti à la synthèse énantiosélective de la vinblastine. La stratégie
suivie pour permettre un contrôle complet de la stéréochimie 16'S consiste à réaliser le
couplage avec la vindoline avant de fermer le cycle pipéridinique de la cleavamine. Cette
synthèse permet d'introduire d'emblée l'hydroxyle en 20', nécessaire à l'activité biologi-
que dans cette série possédant un cycle nonaatomique, ce qui n'est pas directement
possible par la méthode de POTIER-LANGLOIS : de ce fait, une application industrielle a été
un moment envisagée.
Les principales étapes de cette synthèse seront brièvement décrites (cf. schéma 3).
La condensation entre l'azépine 10 et l'aldéhyde 11 conduit au triène 12 par ouverture
du cycle tétrahydroazépinique, qui est cyclisé selon Diels-Alder en 13 avec contrôle de
la chiralité des centres 3', 14' et 7'. Une oxydation par tBuOCI conduit à la chloroindo-
lénine 14 qui se fragmente en 15 par élimination de c1- sous l'action de AgBF 4 • C'est la
conformation de l'iminium 15 qui contrôle l'attaque de la vindoline par la face a. Après