Page 682 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

640 PRINCIPES ACTIFS INTERFÉRANTAVECLA TUBULINE (POISONS DUFUSEAU)
te - N I s

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m/z 154 m/z 140 m/z 136 m/z 135
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"""N • H2C,v

mvz 122 m/z 121
Figure 4 : Principaux fragments des alcaloïdes doubles en SM (impact électronique)
Le spectre de diffraction X de l'iodométhylate de vincristine établit de manière s0re
les configurations de chaque centre d'asymétrie mais indique de façon prévisible des
conformations légèrement différentes de celles trouvées par RMN pour la base.
Celui du sulfate de vinblastine a été obtenu plus récemment, à partir d'une solution
aqueuse, selon la technique de la goutte pendante. Il montre la présence de 19 molécules
d'eau de cristallisation qui établissent un réseau de liaisons hydrogène organisé en pen-
tacycles.

3. CONTRÔLE
La Pharmacopée européenne (Ph. eur. 4 édition) décrit les contrôles des sulfates de
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vinblastine, vincristine et vindésine.
Des méthodes de contrôle analogues sont applicables à la navelbine.
3.1. IDENTIFICATION
Elle est réalisée par IR, par comparaison au spectre de référence de la Ph. eur.
Des réactions colorées ont été décrites (BP 88) mais sont peu sélectives.
3.2. ESSAI
Aspectet détermination du pH de la solution, perte à la dessiccation (inférieure à15%
pour la vinblastine, à 12% pour la vincristine et 10 % pour la vindésine), stérilité, recher-
che des substances apparentées : pour la vindésine 4, du produit de départ (vinblastine),
d'un intermédiaire l'hydrazide 26 (cf. 1.3.) et d'un produit d'oxydation (N 4 '-oxyde).
Recherche de l'acétonitrile (solvant résiduel) dans la vindésine.
Les impuretés potentielles de la vincristine (cf. figure 5) forment deux catégories :
- celles qui conservent le groupe N-formyle mais qui varient par perte éventuelle d'un
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groupement acétyle et la présence ou non d'oxygène en C ' et c ' ;
- celles qui portent en N' un méthyle ou un hydrogène.
Pour la vinorelbine, les impuretés potentielles de synthèse sont: la 16'-pivinorelbine,
la 15', 20'-anhydrovinblastine, la désacétylvinorelbine et le N-oxyde de vinorelbine.