Page 684 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

642 PRINCIPES ACTES INTERFERANTAVEC LA TUBULINE (POISONS DUFUSEAU)

Les constantes pharmacocinétiques dépendent de la méthode de dosage dans le
plasma. La CLHP, plus sélective, donne des résultats plus fiables que les dosages radio-
immunologiques ou le recours aux molécules marquées.
Administrée par voie IV, la vinblastine est caractérisée par une cinétique triphasique.
Son volume de distribution est élevé, pouvant aller jusqu'à 40 L.kg'. Le passage de la
barrière hématoencéphalique est négligeable. La liaison tissulaire est importante mais
réversible. Dans le sang la vinblastine se concentre réversiblement dans les plaquettes et
la fixation sur les protéines plasmatiques atteint environ 95 %. L'élimination est majoritai-
rement biliaire {chez la Souris, 80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les fèces
et les urines sous une forme plus ou moins dégradée et 10%, inchangés, dans les urines).
Bien que la vinblastine subisse in vitro une dégradation par le cytochrome P 450
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CYP3A des microsomes hépatiques, le seul métabolite isolé in vivo est le dérivé C -OH
{hydrolyse du groupement acétate).
Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques des Vinca-alcaloides (valeurs moyennes)
Vd clairance systémique
DCI voie +1v2
L.kg' L.h'.kg"
vinblastine IV 27 4mn-1,7h-25 h 0,74
vincristine IV 9 5 mn -2,3 h-- 20-80 h 0,10
vindésine IV 8,8 24 h (élimination biphasique) 0,20
vinorelbine IV 75 40 h 1,20
orale 20 4mn- 49 mn- 18-40 h 0,80
Les paramètres pharrnacocinétiques des autres alcaloïdes ne sont pas fondamenta-
lement différents mais ils ne sont qu'approximativement comparables en raison de dif-
férences entre les méthodes de détermination et d'importantes variations individuelles
constatées dans cette série.
Dans le cas de la vinorelbine, les études pharmacocinétiques ont été réalisées à la
fois par voie IV et par voie orale. En effet, du fait de sa lipophilie élevée, ce produit est
mieux absorbé par le tube digestif que les précédents, mais toutefois d'une façon très
variable suivant les sujets. Après administration par voie orale, sous forme de capsules
contenant une solution dans du PEG 400, la biodisponibilité est de 12 à 59 % avec un
t max de 1 à 2 heures et une cinétique tricompartimentale comme dans le cas de la
voie IV. Le volume de distribution est élevé (11-21 L.kg'); la liaison aux protéines plas-
matiques est faible. Il existe un effet de premier passage notable et une accumulation
tissulaire importante, surtout dans le tissu pulmonaire dans lequel la concentration atteint
300 fois celle du plasma. Ce fait est à rapprocher d'une des indications de la vinorelbine.
Elle subit un métabolisme analogue à celui de la vinblastine par CYP3A4.
Pour la vincristine, la vindésine et la vinorelbine, comme pour la vinblastine, l'élimina-
tion est surtout biliaire et fécale. Dans les urines elle est de l'ordre de 10 % de la dose
administrée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1. ACTIVITÉ ANTITUMORALE
Malgré un grand nombre de dérivés étudiés, des différences structurales mineures et un
mécanisme d'action identique, il n'y a pas de cohérence dans l'activité antitumorale pour