Page 686 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

644 PRINCIPES ACTIFS INTERFÉRANTAVEC LA TUBULINE (POISONS DUFUSEAU)

Le site de liaison à la tubuline commun aux vinca-alcaloides est encore incertain mais
il paraît être localisé dans la partie centrale de la ~-tubuline au niveau des résidus 175 à
213. Il est différent de celui des autres poisons du fuseau (taxoïdes, podophyllotoxine).
C'est la partie la plus basique (cleavamine) qui interagit avec la tubuline par l'intermé-
diaire de l'azote pipéridinique N, comme cela a été mis en évidence par RMN.
L'inhibition de la polymérisation de la tubuline par la vinblastine est partiellement levée
parune phosphofructokinase, catalyseur de l'assemblage qui se fixerait au même endroit
que l'alcaloïde, ce qui suggère une compétition entre les deux ligands.
Par ailleurs, l'autoassociation de la tubuline en présence de vinblastine à concentration
élevée est inversée in vitro par divers nucléosides et même par des phosphates inorgani-
ques. Cette observation oriente vers une interaction de charges à l'origine du phénomène.
Un autre mécanisme d'action a été avancé portant sur une induction du gène de la
phosphoprotéine p53, dose-dépendante, provoquant l'arrêt de la mitose à G1, des alté-
rations de l'ADN et l'apoptose. Cette induction impliquerait également la transcription
du gène de la protéine p21 et l'activation de diverses protéine-kinases associées à la
phosphorylation de la protéine bcl-2, conduisant également à l'apoptose.

7. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ
Elles sont nécessairement fragmentaires car dépendantes des modifications chimiques
réalisables sur la molécule de vinblastine, ou des produits naturels « monomères » cou-
plables par la méthode de Potier-Langlois.
Des substitutionssur les noyauxaromatiques n'apportent pas de modifications impor-
tantes de l'activité.
La déshydratation au niveau de C 20 ' de la vinblastine donne trois dérivés oléfiniques
20,21 et 22 qui tous perdent l'essentiel de l'activité : l'introduction d'un ou deux centres
sp° sur la pipéridine modifie la conformation de la molécule.
, 9 ~
t,") +,"o
/o\ /
1 20 21 22
Il est à noter que si la substitution et (ou) la stéréochimie du carbone 20' est cruciale
pour l'activité, l'interprétation des RSA n'est pasfacile : ainsi, des deuxdérivés désoxygé-
nés 23 et 24, seul 24 (type vincristine) a une activité cytotoxique du même niveau que
celle de la vinblastine (dans ce cas le cycle pipéridine adopte une conformation bateau).

N
H 24 R = CHO (vinépidine)
Me0.,o" E i H
2'
-5
o',
\
R