Page 689 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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30. ALCALOIDES INDOLIQUES DOUBLES ETDÉRIVÉS (G. VINCA ALCALOIDES ·)
la vindésine, leucopénie (G3-G4) dans celui de la vinorelbine. La vincristine provoque
plus rarement des accidents hématologiques aux doses thérapeutiques. La toxicité
digestive est d'origine neurologique : constipation, douleurs abdominales, anorexie
(vinorelbine, G2-G3), vomissements (facilement maitrisés par un traitement approprié),
reprise d'ulcère, iléus paralytique (vindésine, G1), perforation intestinale, entérocolite
neutropénique fatale (vinorelbine). Comme pourtous les Vinca-alcaloïdes, des accidents
respiratoires sévères (bronchospasmes) peuvent intervenir, souvent lors d'association
avec d'autres médicaments antitumoraux (en particulier la mitomycine C). Quelques cas
de cardiopathies ischémiques ont été observés avec la vinorelbine.
Les contre-indications sont celles des dérivés antitumoraux en général : femme
enceinte, allaitante. S'y ajoutent, pour la vinblastine, les états infectieux et la neutropénie
et, pour la vincristine, les neuropathies périphériques sévères.
Du fait d'un métabolisme hépatique notable, l'insuffisance hépatique est à prendre en
considération de même que l'utilisation de médicaments inhibiteurs de CYP 3A (cona-
zolés).
La ciclosporine est contre-indiquée avec la vinblastine.
L'association avec la phénytoïne augmente le risque de crises comitiales.

12. CONCLUSION, DÉVELOPPEMENTS
Les alcaloïdes indoliques doubles dits « Vinca-alcaloides », naturels ou hémisynthé-
tiques (comme la vinorelbine), ont constitué une avancée importante dans le domaine
de la chimiothérapie anticancéreuse, en particulier dans le cas des leucémies et des
lymphomes, grâce à un mécanisme d'action considéré initialement comme original
( poison du fuseau »), mais retrouvé ultérieurement avec d'autres antitumoraux.
Les essais de pharmacomodulation visent comme toute la chimiothérapie antitumo-
rale à:
- diminuer la toxicité systémique ;
- cibler la molécule vers le tissu malade ;
- lever la résistance de type MOR ;
- améliorer le profil pharmacocinétlque, en particulier l'activité par voie orale.
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La fonction ester C -CO,CH, de la partie vindoline a fait l'objet des nombreuses
manipulations visant à préparer des prodrogues ou à cibler la cellule cancéreuse (vide
infra). En particulier des oxazolidinediones (préparées par condensation entre vinblastine
1 et isocyanate d'alkyle) (cf. schéma 6) présentent de bonnes activités et une exception-
nelle stabilité en milieu acide, ce qui a fait envisager une administration par voie orale :
la vinzolidine 25 a fait l'objet d'essais cliniques cependant demeurés sans suite.
La synthèse de prodrogues a été développée à partir de l'azide 27 (cf. figure 6):
- par couplage avec des amino-acides (AA) dont la partie acide carboxylique est esté-
rifiée (28) ;
- par couplage avec des AA par l'intermédiaire d'une diamine donnant 29. Une appli-
cation de cette démarche tient dans des tentatives de ciblage de la vinblastine en la
conjuguant avec des peptides issus du clivage de l'antigène prostatique (PSA) en vue
des traitements des cancers de la prostate ;
- par couplage avec des acides aminophosphoniques (vinfosiltine) ;
- par greffe sur les chaînes lysine d'un anticorps monoclonal (MoAb -150 kDa) permet-
tant de modifier celui-ci en 30 porteur de nombreux radicaux vinblastinyle.