Page 693 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 31

PACLITAXEL
ET DOCÉTAXEL

COORDONNATEUR: V. BERNARDES GENlSSON

INTRODUCTION : DÉCOUVERTE ET HISTORIQUE
En 1962, A. BARCLAY et al. ont mis en évidence qu'un extrait brut récolté du Taxus brevi-
fo/ia montrait une activité cytotoxique importante sur les cellules KB. Quatre ans plus
tard, le principe actif de cet extrait a été isolé par WALL et al. de l'écorce séchée de l'if
du Pacifique avec un rendement de 0,02 %. Cette substance a été identifiée sous le nom
de taxol ; cependant, sa structure exacte a seulement été élucidée en 1971 par ce même
groupe de recherche. La remarquable activité antitumorale de ce composé, constatée
vis-à-vis des différentes tumeurs, ainsi que la découverte de son mécanisme d'action
original, ont conduit à une recherche plus approfondie. En 1983 cette molécule a été
soumise à des essais cliniques et presque dix ans plus tard la société pharmaceutique
Bristol-Myers Squibb (BMS) déposait une demande d'autorisation de mise sur le marché
qui a été acceptée par la Food and Drug Administration (FDA) en novembre 1992 pour
le traitement des cancers ovariens. L'appellation Taxol a été déposée comme nom com-
mercial par la société BMS et paclitaxel en est devenu la dénomination commune inter-
nationale. En 1994, le paclitaxel a également été approuvé par la FDA pour le traitement
du cancer du sein et encore plus récemment pour le cancer bronchique non à petites
cellules. Le paclitaxel est commercialisé aux États-Unis et au Canada depuis
janvier 1993 et en France depuis 1995. Actuellement il est aussi disponible dans beau-
coup d'autres pays.
Au cours des études sur l'hémisynthèse du paclitaxel réalisées parPonEn et al. en 1986,
un intermédiaire (docétaxel) s'est révélé plus puissant que le paclitaxel lui même. Ce nou-
vel antitumoral non naturel a été développé dès 1987 par la société Rhône-Poulenc Rorer
en France. En 1990 les essais cliniques ont été initiés et en juillet 1994, deux ans après la
reconnaissance du Taxol comme médicament, Rhône-Poulenc Rorer a aussi déposé une
demande d'AMM pour cette nouvelle molécule sous le nom de Taxotère. Sa commercia-
lisation a commencé en 1995 au Canada et en Afrique du Sud et en 1996 en Europe.

1. STRUCTURE
Le paclitaxel 1 est un métabolite secondaire diterpénlque appartenant à la sous-
classe des taxoides. Cette sous-classe de composés se caractérise par la présence