Page 691 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

30. ALCAL OIDES INDOLIQUES DOUBLES ETDÉRIVÉS (G VINCA ALCALOIDES ·) 649

Il ne semble pas que les essais cliniques (phase Il) aient jusqu'à présent mis en évi-
dence des indications particulières ou des améliorations par rapport au produit parent.
Quant aux dérivés 30, ils n'ont, semble-t-il, pas atteint le stade des essais chez l'Homme
bien qu'ils aient démontré chez l'animal la validité du concept.
Finalement des modifications chimiques de la chaîne éthyle de la partie cleavamine
de la vinorelbine 3, comme celle donnant le dérivé difluoré 31 ou vinflunine, permettent
d'obtenir des produits présentant, chez l'animal, des activités meilleures que la navelbine
pour de nombreuses tumeurs implantées avec une neurotoxicité réduite. Ce produit
donne des résistances croisées avec les autres « vinca-alcaloides » mais présente un
effet synergique (in vitro) avec des agents anticancéreux appartenant à d'autres classes,
principalement le cisplatine, le 5-FU, la doxorubicine et la mitomycine C. La transforma-
tion de 3 en 31 est réalisée en milieu superacide (HF-SbF) dans le tétrachlorure de
carbone (selon JACQUESY).
F. F
,,X

0
vinorelbine 3 31

Du point de vue galénique, divers essais sont tentés pour permettre une administration
par voie orale, notamment par microencapsulation dans des liposomes.

BIBLIOGRAPHIE
BOMBER P. et al., High resolution mass spectra of natural products: vinblastine and
derivatives, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 1439-1440.
LANGLOIS N. et al., Application of a modification of the Polonovski reaction to the syn-
thesis of vinblastine-type alkaloids, J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98, 7017-7024.
OWELLEN R.J. et al., Correlation of biologie data with physicochemical properties among
the Vinca alkaloids and their congeners, Biochem. Pharacol., 1977, 26, 1213-1219.
MANGENEY P. et al., Preparation of vinblastine, vincristine and leurosidine, antitumor
alkaloids from Catharanthus spp. (Apocynaceae), J. Amer. Chem. Soc., 1979, 101,
2243-2245.
MANGENEY P. et al., A new class of antitumor compounds : 5'-nor and 5',6'-seco deri-
vatives of vinblastine-type alkaloids, J. Org. Chem., 1979, 44, 3765-3768.
BROSSI A., SUFFNESS M., Antitumor bisindoie alkaloids from Catharanthus roseus (L.),
in The Alkaloids, Academic Press Inc., 1990, vol. 37.
JEHL et al., Pharmacokinetic and preliminary metabolic fates of naveibine in humans as
determlned by high performance liquid chromatography, CancerRes., 1991,51,2073-
2076.