Page 721 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

32. MITOGUAZONE 679

solution aqueuse de NH, (75: 25 : 5) ; la révélation est assurée par UV à 254 nm et aussi
par traitement au chlore puis au réactif à la tétraméthylbenzidine et à la ninhydrine.
L'essai comporte les vérifications suivantes :
limpidité et coloration de la solution (< J6) ;
- détermination du pH (3,8 à c =10%) ;
<
- teneur en eau ( 7,5 %; valeur théorique pour le dihydrate : 7,5 %) ;
<
- cendres sulfuriques ( 0,1 %).
Le dosage concerne soit :
- les ions Cl par argentimétrie avec détection potentiométrique ;
- le principe actif soit par protométrie en milieu non aqueux (hydroxyde de tétra-
butylammonium, DMF), soit par spectrophotométrie UV à 283nm(A,$, = 1570± 50).
Le titre doit être compris entre 98 et 102 % rapporté au produit sec.
Les dosages en milieux biologiques peuvent être réalisés par CLHP (colonne phase
inverse : C18, phase mobile: MeOH/tampon acétate de Na de pH 4,3, ou mieux semble-
t-il, eau/acétonitrile, détection UV). L'électrophorèse capillaire constitue une autre pos-
sibilité.

5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
La mitoguazone est très faiblement résorbée par le tractus digestif; elle est donc utilisée
uniquement par voie injectable.
Dans l'étude de 1963 (OuviRO) après administration rapide de 300 à 1 000 mg/m? IV,
la C max atteint 25 pg/mL, la décroissance plasmatique est triphasique : t/? «: 0,3 h;
~ : 3,0 h ; y: 100 h. Chez le Rat et la Souris, l'utilisation de molécules marquées a permis
de montrer une distribution dans plusieurs organes : foie (surtout chez le Rat), intestin,
rein, glandes salivaires, peau (Souris). Chez l'Homme, cette même large diffusion tissu-
laire est observée notamment dans les zones infiltrées par les blastes lors des leucémies
myéloblastiques : ganglions, rate, foie, thyroïde. La mitoguazone franchit la barrière
hématoencéphalique, des tumeurs cérébrales ont montré des concentrations 5 à 20 fois
plus élevées que dans le plasma.
La mitoguazone n'est pas métabolisée par l'Homme. ln vitro, des coupes de foie ou
des microsomes hépatiques humains ne provoquent pas de biotransformation ;
réciproquement, les enzymes hépatiques humaines à cytochrome P 450 ne sont pas
affectées par le MGBG.
Le MGBG s'élimine telle quelle par la voie rénale et la cinétique de décroissance
urinaire est très lente. Selon MARCH (1981), 10 % sont éliminés en 18 h et il faut
2 semaines pour obtenir 40 %, selon HART (1982), l'excrétion urinaire serait biphasi-
que avec 25 % de la dose éliminée en 24 heures suivie d'une phase beaucoup plus
lente.
L'étude pharmacocinétique complète, avec dosage par CLHP, réalisée chez douze
patients porteurs de lymphome non hodgkinien dû au Sida (J. Ruzzo et al., 1996) recevant
600 mg/m 2 en 30 minutes toutes les quinzaines confirme les grandes caractéristiques
précédentes : décroissance plasmatique selon trois exponentielles (moyenne harmoni-
que de la demi-vie terminale: 175 h, temps moyen de présence: 192 h), importante
fixation tissulaire (foie> ganglions lymphatiques> rate> cerveau) et lenteur de l'élimina-
tion urinaire. Les données de cette étude sont les suivantes :